编者按：但目前鲜少有关于不同联合方案对患者心血管预后影响的比较研究。在近日举办的欧洲高血压学会科学年会（ESH2022）上，一项中国真实世界研究引起了临床关注[1]。这项大规模研究以中国新诊断高血压患者为调查对象，比较了β受体阻滞剂（BB）+钙通道阻滞剂（CCB）与其他联合方案对心血管结局的影响。关于研究结果及临床意义等问题，福建医科大学附属第一医院林金秀教授作为主要研究者接受了本刊专访。
研究背景和目的：了解不同联合方案对高血压心血管预后的影响，有助于指导临床优化治疗
林金秀教授：从目前中外高血压指南来看，尽管降压目标在人群细分上存在一定差异，但强化降压仍是主流趋势，推荐大多数高血压患者降压目标<130/80 mm Hg。为实现降压达标，大多数高血压患者需联合治疗。欧美高血压指南推荐的主流联合方案主要为ACEI/ARB+CCB（A+C）或ACEI/ARB+利尿剂（A+D），而《中国高血压防治指南（2018年修订版）》推荐的优化联合方案更多，除以上两种外，还包括BB+CCB（B+C）以及CCB+利尿剂（C+D）。其中，BB+CCB组合是由中国指南最早提出，是特别适用于中国人群的联合方案。
从临床实践来看，我国高血压患者采用的两药联合方案中，A+C或A+D方案占比超过半数，BB+CCB方案占比约1/3，C+D方案的比例则最低（仅约3%~5%）。可以看出，BB+CCB方案在我国应用非常广泛。同时我们也清楚，降压是手段而不是最终目的，高血压治疗的根本目标是降低发生心脑肾及血管并发症和死亡风险。但之前一直缺乏关于BB+CCB方案对高血压患者心血管预后影响的研究，因此我们开展这项真实世界研究，旨在比较新诊断高血压患者起始应用BB+CCB方案与其他联合方案相比的心血管结局有何不同，从而指导临床合理优化用药，并为将来我国高血压指南修订提供更多依据。
为何特别关注BB+CCB方案？从机制互补到靶器官保护优势明显，需要更多循证支持
林金秀教授：BB+CCB组合作为我国指南推荐的优化联合方案之一，从机制上来看具有非常明显的优势。首先，BB和CCB机制互补，两者联合具有抑制交感神经系统（SNS）过度兴奋、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活以及舒张外周动脉血管的三重作用机制，协同降低血压同时还可减慢心率。其次，BB+CCB组合有利于副作用相互抵消或减轻。CCB的扩张外周血管作用可能反射性激活交感神经、引起心率增快，BB正好可抵消CCB的这一副作用；而BB有可能导致外周血管收缩，CCB则可抵消这一副作用。
此外，从靶器官保护来看，每种降压药各有特点，BB降压同时减慢心率，降低心肌耗氧量，减少猝死风险，具有卓越的心脏保护作用；CCB则在降低脑卒中风险方面更具优势。从理论上讲，BB+CCB联合可同时提供心脏和脑血管双重保护，但目前缺乏预后方面的循证医学证据，这也是我们为何特别关注并选择BB+CCB方案来进行研究的一个重要原因。
研究结果解析：新诊断高血压患者起始应用BB+CCB方案，心血管不良事件风险显著降低
林金秀教授：这项回顾性研究人群数据来自福州市医保数据库，纳入2012年1月1日至2016年12月31日期间新诊断为高血压、并接受起始两药联合治疗的患者。BB+CCB方案组与其他联合方案组（包括A+C、A+D、C+D）以1:2比例进行倾向性评分匹配（PSM），来平衡两组间基线特征。主要终点为4P-MACE，即包含非致死性卒中、非致死性心肌梗死、非致死性心衰和全因死亡的主要心血管不良事件复合终点。
研究共纳入18 681例高血压患者，其中BB+CCB方案组6227例，其他联合方案组12 454例，中位随访2.02年。结果显示，与其他联合方案组相比，BB+CCB方案组患者4P-MACE风险显著降低15%（HR 0.85，95%CI：0.78~0.92，P<0.001，图1），其中非致死性卒中风险显著降低11%（HR 0.89，95%CI：0.81~0.98，P=0.018），非致死性心衰风险显著降低26%（HR 0.74，95%CI：0.63~0.86，P<0.001）。
图1. BB+CCB方案组患者4P-MACE风险显著降低
将其他联合方案中的每一种单独与BB+CCB方案进行比较（表1），结果显示A+D方案组（HR 1.71，95%CI：1.52~1.92）和C+D方案组（HR 1.77，95%CI：1.45~2.15）患者4P-MACE风险均显著增加，A+C方案组4P-MACE风险无显著差异（HR 1.04，95%CI：0.96~1.14）。
表1. 与BB+CCB方案相比，其他两药联合方案组患者发生4P-MACE的风险
从该研究结果看出，BB+CCB组患者心血管结局较其他联合方案更佳，这可能与该患者人群自身特点有关。从基线特征来看，研究人群平均年龄59岁，平均心率88.3次/分，符合中青年人群交感活性较高的表现，而BB+CCB组合特别适用于心率较快的中青年高血压患者，或合并冠心病、心衰等高血压患者。该真实世界研究提示，在我国指南推荐的4种优化联合方案中，BB+CCB的心血管获益并不逊于目前最常用的A+C方案，相较于其他两种联合方案则获益更佳。这为临床医生联合使用BB+CC带来了更多信心，也为该联合方案的临床获益提供了循证医学证据。希望将来能开展前瞻性、头对头比较研究，来进一步验证BB+CCB对心血管预后的保护作用。
临床新选择：期待BB+CCB长效单片复方制剂尽快纳入医保目录，助力我国高血压管理
林金秀教授：最新版国内外高血压指南一致推荐，单片复方制剂（SPC）为起始联合治疗的优选。目前，比索洛尔氨氯地平片（康忻安?）已在我国上市，这是国内目前唯一的BB+CCB长效SPC，为临床提供了更便捷的联合治疗新选择。比索洛尔氨氯地平片不仅具备BB+CCB组合机制互补、副作用抵消的药理学优势，而且能提高治疗依从性，有助于患者长期服药、降压达标，从而达到降低心脑血管事件的最终目标。
从临床医生的角度，无论从疗效、安全性还是使用便利性来说，都非常认可比索洛尔氨氯地平片的临床优势。我也期望该药能尽快进入医保目录，提高药物可及性，为医生和患者提供更多优化联合降压的选择。临床上拥有更多、更好的治疗选择，将有助于实现2030年我国高血压达标率50%的目标要求，让我国心血管疾病拐点早日到来。
结语
BB+CCB是我国指南推荐、临床广泛应用的优化联合方案之一。这项真实世界研究为BB+CCB方案改善心血管预后提供了循证医学证据，结果证实，我国新诊断高血压患者起始应用BB+CCB联合方案治疗，主要不良心血管事件风险显著降低。比索洛尔氨氯地平片作为单片复方制剂，是BB+CCB联合治疗的优选，期待该药早日纳入医保，助力高血压管理迈上新台阶。
参考文献：1.Guo Q， et al. Cardiovascular outcomes of initial beta-blocker + calcium channel blocker therapy vs. other dual therapies in Chinese patients with newly diagnosed hypertension: a real-world study. Presented at ESH2022. Tracking Code = [ESH22-ABS-4327-195-120439-20211221151136]