南方医科大学南方医院 张昊 许顶立

 

编者按

 

近年来研究发现一种新的活性肽促生长激素释放多肽（Ghrelin）在心血管系统发挥着重要作用。近期召开的欧洲心脏病学会2022年心力衰竭大会（ESC-HFA 2022）上，瑞典卡罗林斯卡医学院Lars H. Lund教授报告了Ghrelin-HF试验的最新分析结果，Ghrelin静脉滴注是否可以增加射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的心输出量？本刊特邀南方医科大学南方医院许顶立教授就研究结果进行深入解读。

 

 

Ghrelin是一种生长激素释放肽，1999年首次发现于大鼠的胃中，是生长激素促分泌素受体的内源性配体。Ghrelin响应于饥饿、进食、体重下降等现象，可以与大脑中的特定受体结合来发挥其生物学效应。多种研究表明Ghrelin参与了能量代谢稳态的调节，并且可以维持体重以及改善葡萄糖和脂肪代谢，进一步研究发现Ghrelin的受体广泛分布于人体各种组织，其中包括血管与心肌细胞，目前已有许多的基础实验证明了Ghrelin对心脏疾病的治疗作用。动物实验发现Ghrelin给药可以降低肺动脉高压。此外，心肌梗死后早期给予Ghrelin可降低致命性心律失常的发生率并提高整体生存率，不仅如此Ghrelin还可以促进心梗后的心功能恢复。在心力衰竭的研究表明，HFrEF患者的血浆Ghrelin水平升高，并且发现伴有恶病质慢性心衰患者的血浆Ghrelin水平显著高于没有恶病质的患者。不仅如此，动物实验中还发现，Ghrelin的外源性给药可改善心功能和心脏结构重塑。

 

Ghrelin-HF是由Lars H. Lund教授团队领衔的一项随机、双盲、对照研究。主要目的是探究Ghrelin静脉滴注是否可以增加HFrEF患者的心输出量。整个研究经过严格的筛选后（排除了血压<90mmHg，eGFR<30ml/min，患有肺部疾病等患者），共纳入了30名HFrEF患者，之后随机分为Ghrelin干预组（n=15）与Placebo对照组（n=15），这些心衰患者入院后，首先收集基线资料，在基线水平下干预组与对照组患者的年龄、性别、BMI、血压、糖尿病、缺血性心肌病、心房颤动等心律失常、HR、LVEF、纽约心功能分级、NT-proBNP、eGFR、心脏每分输出量等水平都无明显差异。随后干预组进行了120 min的Ghrelin静脉滴注，而对照组使用安慰剂同期处理，在给药的120 min期间（30 min、60 min、120 min）、给药结束后30 min等时间点分别进行了心脏每分输出量的评估（使用惰性气体吸入法检测），除此之外，在上述时间点与出院时、2-5天、30天分别进行了随访、生命指标以及实验室指标的检测（图1）。

 

图1.研究设计

 

结果发现，相较于基线水平，在Ghrelin用药120分钟时心脏每分输出量升高了28% [4.08±1.15 vs. 5.23±1.98L/min]，并且这种变化与对照组相比有显著差异（P-interaction<0.001）（表1），而在超声检测的次要终点中，发现干预组的每搏输出量更高（P-interaction=0.021），但LVEF、TAPSE、LV-longitudinal strain等均无统计学差异。

 

表1.主要终点

注：*代表P-vs基线<0.05，**表示P-vs基线<0.01，***表示P-vs基线<0.001

 

之后为了评估静脉Ghrelin用药的安全性，研究对比了干预组与对照组患者120min用药期间、停药后30min以及2-5天内的各项临床及实验室指标，发现在静脉使用Ghrelin后，患者出现脸色潮红的概率增高，但是患者的血压，心率等生命体征并无明显差异，另外，两组患者低血压、头痛头晕、胸痛、心律失常、呼气困难等症状的发生也无统计学差异。值得一提的是两组患者NT-proBNP与hsTnT在静脉用药前后并无差异，但在2-5天的随访中发现，Ghrelin干预组的NT-proBNP较基线时的2080 ng/L升高到了2450 ng/L（P=0.01），并且有一例患者（无胸痛等临床症状）hsTnT由38 ng/L升高到了164ng/L（图2）。

 

图2.安全性终点

 

在上述研究之外，Lars H.Lund教授还报道了在离体心肌细胞实验中的发现，细胞实验证明，Ghrelin对于心脏收缩能力的增强主要是提高了肌丝的钙敏感性，并且这种增强作用具有非负荷相关性的特点。

 

点 评

 

在这个随机双盲对照实验中，Ghrelin的静脉滴注使得心脏每分输出量升高了28%，并且Ghrelin并未造成低血压，心动过速，心律失常以及缺血症状，但在2-5天的检测中却发现了NT-proBNP的轻度升高，并且Ghrelin干预组中出现了一例无临床症状但却有肌钙蛋白T明显升高的患者。总体来说，Ghrelin对于心输出量的增加使得其具有成为正性肌力药物应用于临床的潜力，相较于传统的正性肌力药物，Ghrelin的安全性更高，但Ghrelin-HF研究只探索了心输出量增加的结局事件，并且随访时间较短，Ghrelin对心力衰竭患者长期预后的影响仍待进一步探索，并且由于Ghrelin干预组在2-5天出现了NT-proBNP的增加，因此长期应用Ghrelin是否安全仍需要进一步验证。

 

 

专家简介

 

许顶立  南方医科大学南方医院大内科主任，心血管内科教授、主任医师，博士生导师，首批广东省医学领军人才。

 

担任国家心血管病专家委员会委员；国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会副主任委员；中华医学会心血管病学分会委员兼心力衰竭学组副组长；中国医师协会心血管内科医师分会常务委员兼心血管急危重症学组副组长；中国医师协会心力衰竭专业委员会副主任委员；中国医师协会高血压专业委员会委员；中国老年医学学会心血管病分会副会长；广东省医疗行业协会心血管病管理分会主任委员；广东省医师协会心力衰竭专业医师分会主任委员等。