作者：梁岩 审稿人：朱俊
国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院
2022年4月3日第71届美国心血管年会（ACC）上公布了临床试验IVVE（Randomized Controlled Trial of Influenza Vaccine to Reduce Adverse Vascular Events，流感疫苗预防不良血管事件的一项随机对照研究）的结果，显示每年定期接种流感疫苗的心力衰竭患者总体肺炎及住院率减低，并且在流感高发季的主要心血管事件发生率降低。然而，对于全年的不良心血管事件并未显著减少。本刊特邀中国医学科学院阜外医院朱俊、梁岩教授深入解读。
既往临床试验证实，几乎三分之一的心衰患者将发生心肌梗死（MI）、脑卒中或由于心衰住院，而观察性研究已确定流感感染与重大血管不良事件之间存在相关性。基于两项大型前瞻性临床试验的数据库（ONTARGET/TRANSCEND研究）进行的另一观察性研究发现，在流感病毒与疫苗抗原匹配良好时，流感疫苗接种组的主要结局事件出现明显下降，因此推断高风险人群（例如心衰患者）接种流感疫苗可预防血管不良事件。但流感疫苗接种和血管事件的研究显示存在矛盾的结果。有报道称注射流感疫苗可能由于缺血或死亡导致心血管事件轻度增加。由于上述研究极有可能存在偏倚，需要在前瞻性、随机化试验中严格确认上述结果。
IVVE为随机双盲安慰剂对照研究，共纳入5129名年龄≥18岁，临床诊断为心力衰竭，且NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级的患者。这些患者来自亚洲、非洲及中东地区10个大部分国民未常规接种流感疫苗的中低收入国家。所有受试者在纳入研究前3年内接种流感疫苗次数不超过1次。研究连续3年，受试者被随机分为两组，其中流感疫苗组（2560例），安慰剂组（2569例）。每年在流感季接受1剂流感疫苗注射或1剂安慰剂注射，每剂注射后观察一年。本研究主要终点事件是心血管死亡、非致死性MI及非致死性卒中的复合终点。共同主要终点包括三个主要终点事件及心衰住院的复合事件。次要终点包括主要终点的组分，还有所有住院，肺炎和全因死亡。试验预先设计了整个观察期间和每个不同地区流感高发季节的终点事件发生率分析。
入选患者男女各半，LVEF≤30%占近三分之一，约50~70%的患者应用了心衰二级预防药物。共计691名患者发生主要终点事件，1470名患者发生共同主要终点事件。以全年为周期观察，接受流感疫苗组与接受安慰剂组之间主要终点事件发生率无显著差异（HR 0.93 95%CI 0.81-1.07），共同主要终点两组也无差异（HR 0.92 95%CI 0.81-1.03）（图1）。然而单独分析主要终点组分中的住院、肺炎以及其他呼吸系统结局发现，接受流感疫苗组肺炎发生的概率显著降低了42％（P=0.0006)（图2），且总住院率降低了15％（P=0.01）。研究者同样发现主要终点事件之一——心血管死亡和全因死亡在年中的流感高发季内显著减少。相反的是，在年中非流感高发季，上述事件在两组中并没有显著差异（图3）。
图1
图2
图3
依据这些结果，研究者认为流感疫苗可以帮助患者预防流感并发症，包括心血管事件。尽管预先指定的主要终点事件并未产生显著差异，IVVE研究的数据仍支持注射流感疫苗存在一定的临床获益，例如可明确降低肺炎事件，中等程度降低住院率，在流感高发季减少血管事件和死亡的发生。当一并考虑既往临床试验及观察性研究，整体数据表明对于心力衰竭患者接种流感疫苗将有实质上的收益。
我国虽然在少数地区为老年人（60岁以上）免费接种流感疫苗，但在全国广大地区，这一疫苗的接种率较低。心衰患者也并非仅见于老年人。肺炎往往是心衰加重和住院的重要诱因，特别是在我国医疗资源并不平衡的情况下，预防肺炎是改善心衰患者预后的重要手段。因此，在我国推广心衰患者接种流感疫苗有重要的意义。
虽然本研究是在流感疫苗未广泛接种的国家中开展的，其结果在流感疫苗注射率更高的西方国家中可能也是通用的。由于COVID-19大流行，IVVE试验中有四个国家的研究被迫提前终止，因此需要开展另外的临床试验和大型观察型研究，以进一步明确在心血管疾病患者中流感疫苗的健康获益。
专家简介
梁岩，国家心血管病中心，中国医学科学院阜外医院，主任医师、博士生导师，急诊中心副主任。
在阜外医院从事临床一线工作30年，具有丰富的临床诊治经验及处理疑难杂症的水平和能力。主要专业领域为心血管病急重症，及心内科各类疾病的药物治疗；在加拿大人群健康研究所（PHRI）进行博士后研究2年，为多项国际大规模临床试验中国协调中心的主要负责人，承担国际及国内课题多项，并获得了国外的基金。
国家卫计委脑防委房颤卒中防治专业委员会委员及秘书长，中国生物医学工程学会心律分会急症工作委员会委员兼秘书，中国医疗保健国际交流促进会胸痛分会常委 等多个学会常委或委员，北京市科委项目评审专家，教育部学位论文评审专家，北京医学会鉴定专家，欧洲心脏病学会(ESC)会员及急性心血管监护协会(ACCA)会员，多次在ESC及AHA大会做现场报告。
朱俊 主任医师，教授，博士生导师，中国医学科学院阜外医院急重症中心顾问专家。从事心血管内科，心血管病急诊多年。在急性心律失常，心功能不全等方面有较深的造诣，参与多项有关心血管病指南的制定。承担国家“八.五”、“十.五”、“863”攻关课题和一系列的新药试验工作。作为国际指导委员会成员组织参加了十余项国际多中心临床试验，包括急性冠状动脉综合征，心律失常，心血管病预防等多个领域。