骆星谕1 郑博1，2
1北京大学第一医院 2北京大学第一医院心血管病研究所
肥厚型心肌病（HCM， Hypertrophic cardiomyopathy）是一种原发性心肌疾病，其特征为左心室肥厚、过度收缩以及舒张功能受损，这与心脏的肌动蛋白-肌球蛋白相互作用增强有关[1]。常见临床表现为运动耐量下降、疲劳、呼吸急促和胸痛，这些都会影响人们的生活质量[2]。多年来HCM药物治疗一直无突破，直至2016年Mavacamten问世。Mavacamten是一种β-心肌肌球蛋白的小分子变构调节剂[3]，通过抑制肌钙-肌球蛋白结合，阻止肌桥形成，在根本上改善心肌收缩功能亢进和心肌细胞的能量利用问题，进而改善心肌舒张功能，从而改善患者症状（图1）。
图1.小分子肌节蛋白收缩抑制剂治疗小鼠肥厚型心肌病机制
2016年Science杂志发表的重磅基础研究首次提出MYK-461（Mavacamten化学名）可以通过降低心肌肌球蛋白重链的ATP酶活性来降低心肌收缩力，减轻HCM小鼠的心肌肥厚、心肌纤维化[4]。
PIONEER-HCM研究显示无论对于检测性指标（如运动后LVOT压力梯度，静息LVEF水平，NT-proBNP等）还是症状性指标（如NYHA分级，呼吸困难评分），使用Mavacamten后均可以得到改善，且改善程度和药物浓度呈正相关[5]（图2）。
图2.Mavacamten对于检测性指标以及症状性指标的改善情况
前期的MAVERICK-HCM试验证实使用Mavacamten不仅可改善nHCM患者的心脏舒张功能，且其耐受性与安全性也得到了保证。动物实验证实Mavacamten治疗可降低心肌收缩力，消除收缩前向运动（SAM），改善心肌压力-容积关系[6]。
EXPLORER-HCM研究回顾
EXPLORER-HCM是一项Ⅲ期的随机双盲、安慰剂对照国际多中心研究，首次评估了Mavacamten对有症状的oHCM患者的治疗作用[7]。研究主要评估指标是疾病特异性堪萨斯城心肌病调查问卷（KCCQ），包括患者自我报告的KCCQ，涵盖生理功能受限以及所有症状的KCCQ临床总结（KCCQ-CS）以及涵盖生理功能受限、社会功能受限、所有症状以及生活质量的KCCQ整体总结（KCCQ-OS）。
研究显示Mavacamten可显著改善症状性HCM患者的生理功能，症状缓解和生活质量。从分类的KCCQ评分来看，Mavacamten患者的评分改善均显著优于安慰剂组（图3）。其中，Mavacamten患者KCCQ-OS评分有很大改善（图4）。经过30周的治疗，根据治疗前后KCCQ评分的变化情况，结果提示Mavacamten取得了显著的临床症状改善（图5）。
图3.从基线到治疗30周时，各项KCCQ评分的均值变化
图4.Mavacamten治疗组与安慰剂组治疗期间KCCQ-OS评分的变化
图5.治疗30周时受试者临床变化情况
EXPLORER-HCM心脏磁共振（CMR）亚组研究[8]发现Mavacamten与LVMI（左室质量指数）、LVWTmax（最大左室壁厚度）以及LAVI（最大左心房容积指数）显著降低有关（图6）。
图6.Mavacamten治疗组与安慰剂组治疗期间LVMI、LVWTmax以及LAVI的变化
同时EXPLORER-HCM研究显示停药后症状很快恢复至基线状态，提示Mavacamten需要持续治疗方可有效缓解临床症状。
MAVA-LTE研究/EXPLOER-LTE队列中期结果解读
为了更好地确定Mavacamten对有症状的oHCM患者超过30周的治疗结果，EXPLORER-HCM试验正在延长开放标签随访5年，以便更好地确定治疗的安全性和有效性（MAVA-LTE；NCT03723655）（图7）。
图7.MAVA-LTE研究设计
在EXPLORER-HCM研究中完成治疗的244名受试者中有231名有症状患者（平均年龄60岁；39%女性）加入了MAVA-LTE研究中的EXPLORER-LTE队列研究（图8）。
图8.MAVA-LTE研究人群的基线临床资料
受试者开始服用Mavacamten（5mg，每天一次），在第4、8和12周根据现场读取的超声心动图测量结果调整剂量（2.5、5、10和15mg），包括左室流出道（ LVOT）压力梯度和左室射血分数（ LVEF），在第24周也可以调整剂量。此后每12周随访一次受试者。LVEF<50%是暂时停药的一个预先指定的标准。目前MAVA-LTE研究更新了截止到2021年8月31日的中期研究结果。在第48周和第84周，分别有83%和85%的患者每天接受10mg或更少剂量的Mavacamten治疗。研究结果显示经Mavacamten治疗48周及以上的有症状的oHCM患者在LVOT梯度、NYHA分级和NT-proBNP水平上均获得了很好的改善（图9）。
图9-1.从基线到治疗48和84周时静息LVOT和Valsalva LVOT的变化
图9-2.从基线到治疗48周和84周时LVEF的变化
图9-3.从基线到治疗48和84周时NT-proBNP的变化
图9-4.治疗12周和治疗48周时心功能分级（NYHA）改善情况
安全性方面，MAVA-LTE研究同时观察了临床硬终点（如心衰/死亡）。研究结果显示Mavacamten的总体耐受性好，在长期的随访中没有观察到新的安全信号，LVEF<50%的事件发生率并不比之前报道的更高。共有9名患者（其中两名LVEF＜50%）因为治疗相关不良反应提前终止试验；共有3名患者死亡（细菌性心内膜炎、心脏骤停和急性心肌梗死），但均与治疗无关（图10）。
图10-1：总的不良事件情况
AE：不良事件；SAE：严重的不良事件；TEAE：治疗中出现的不良事件；CV：心血管；ECI：临床关注事件；LTE：长期扩展；LVEF：左心室射血分数；PY：患者年
图10-2：终止治疗的不良事件情况
通过延长随访时间，EXPLORER-LTE队列研究结果与既往研究一致，经过Mavacamten治疗在LVOT梯度、NT-proBNP和NYHA分级方面均有改善。并且研究结果证实经超声心动图指导Mavacamten 给药安全有效，且没有新的安全信号。
·点 评·
肥厚型心肌病的治疗沉寂数十年之后，终于在6年前迎来里程碑式进展。Mavacamten通过特异性地抑制肌钙-肌球蛋白结合，从而松弛心肌，减轻左室流出道梗阻，改善左心室舒张功能。2020年发表的EXPLORER-HCM研究更是通过RCT研究证实Mavacamten相比安慰剂可以显著改善oHCM患者的运动耐量、临床症状和生活质量。而后续的亚组研究同样提示，Mavacamten可以改善超声心动图检测的左室流出道压力阶差、左室舒张功能（如左房容积指数和E/e’）和收缩期前向运动，并且与NT-proBNP的降低相一致。同时通过心脏磁共振分析，Mavacamten可以显著改善oHCM患者的心脏重塑，包括降低绝对心肌质量指数、左室质量指数、最大左室壁厚度以及左心房容积指数，需要注意的是上述指标均与不良预后密切相关。
而在EXPLORER-HCM的延长期研究MAVA-LTE中的EXPLORER-LTE队列中，聚焦有临床症状的oHCM患者，在更长的时间维度中评估Mavacamten的有效性和安全性。从目前的中期结果的数据来看，Mavacamten依然保持惊艳的表现，显著改善LVOT、左心室舒张功能、临床心功能和生物标志物水平，同时整体安全性良好，仅有不足5%因不良反应停药，也让我们对长期预后的改善充满期待。
同时，EXPLORER-LTE研究中也给出了更具临床实践指导的用药策略，包括起始剂量（5mg）、滴定方案（4、8、12、24周根据LVOT阶差和LVEF调整）以及暂停治疗标准（LVEF<50%，药物血浆浓度≥1000ng/mL以及QTcF增加>15%），然而滴定方案的观察间期以及影像学评估是否可以简化（如只根据LVEF），仍然需要在未来的临床实践中继续探索。
另外，此队列中并未包含更多的接受最大耐受剂量常规药物治疗（CCB、β受体阻滞剂和丙比胺）的临床表现更加严重的oHCM患者（如NYHA IV级），不过在同期公布的VALOR-HCM中，Mavacamten相比安慰剂显著降低需要接受室间隔减容治疗（septal reduction therapy，SRT）患者的比例，并依然保持极高的安全性，结合此前MAVERICK-HCM研究中，Mavacamten在非梗阻性肥厚型心肌病中同样可以显著改善生物标志物水平，使我们更加期待其在真实世界的临床实践中让HCM患者长期获益。
推荐阅读
参考文献：
[1] MARIAN A J， BRAUNWALD E. Hypertrophic Cardiomyopathy: Genetics， Pathogenesis， Clinical Manifestations， Diagnosis， and Therapy [J]. Circ Res， 2017， 121(7): 749-70.
[2] ZAISER E， SEHNERT A J， DUENAS A， et al. Patient experiences with hypertrophic cardiomyopathy: a conceptual model of symptoms and impacts on quality of life [J]. J Patient Rep Outcomes， 2020， 4(1): 102.
[3] GRILLO M P， ERVE J C L， DICK R， et al. In vitro and in vivo pharmacokinetic characterization of mavacamten， a first-in-class small molecule allosteric modulator of beta cardiac myosin [J]. Xenobiotica， 2019， 49(6): 718-33.
[4] GREEN E M， WAKIMOTO H， ANDERSON R L， et al. A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice [J]. Science， 2016， 351(6273): 617-21.
[5] HEITNER S B， JACOBY D， LESTER S J， et al. Mavacamten Treatment for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: A Clinical Trial [J]. Ann Intern Med， 2019， 170(11): 741-8.
[6] TUOHY C V， KAUL S， SONG H K， et al. Hypertrophic cardiomyopathy: the future of treatment [J]. Eur J Heart Fail， 2020， 22(2): 228-40.
[7] SPERTUS J A， FINE J T， ELLIOTT P， et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): health status analysis of a randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 3 trial [J]. Lancet， 2021， 397(10293): 2467-75.
[8] SABERI S， CARDIM N， YAMANI M， et al. Mavacamten Favorably Impacts Cardiac Structure in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: EXPLORER-HCM Cardiac Magnetic Resonance Substudy Analysis [J]. Circulation， 2021， 143(6): 606-8.
专家简介
郑博，北京大学第一医院心内科主任医师、副教授、硕士研究生导师，北京大学第一医院心血管病研究所副所长。长期从事冠心病介入诊疗工作，擅长应用冠脉腔内影像和功能学技术指导复杂冠脉介入手术，现为国家卫生健康委冠心病介入培训导师、中国医师协会和中国县域医院院长联盟冠心病介入培训导师。学术任职包括美国心脏协会专家会员（FACC）、欧洲心脏学会专家会员（FESC）、亚太介入心血管病学学会专家会员（FAPSIC）、中华医学会心血管病分会冠脉腔内影像和生理学学组委员、中国医疗保健国际交流促进会心血管健康医学分会委员、中国医师协会冠脉介入专业委员会委员、北京医学会血栓与止血分会第二届青年委员会委员、北京整合医学学会心血管代谢分会委员Circulation杂志中文版编委、Cardiology Plus杂志特约编辑、European Heart Journal中文版青年编委，中国介入心脏病学杂志青年编委，中国心血管病研究杂志青年编委等杂志审稿人，在JACC Cardiovascular Imaging等国际期刊及核心期刊发表论文50余篇，参编学术专著6部，获得3项国家发明专利授权及华夏医学科技奖一等奖。
骆星谕 北京大学第一医院 住院医师，在读专业型博士研究生（2021-2024）。2018年本科毕业于武汉大学医学部，同年进入北京大学第一医院就读专业型研究生，接受住院医师规范化培训。