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ACC热评丨郑博教授:Mavacamten惊艳依旧,MAVA-LTE研究/EXPLOER-LTE队列中期结果解读
[2022/4/7 17:53:38]
 全文(共1页)
骆星谕1 郑博1,2
1北京大学第一医院 2北京大学第一医院心血管病研究所
 
 
肥厚型心肌病(HCM, Hypertrophic cardiomyopathy)是一种原发性心肌疾病,其特征为左心室肥厚、过度收缩以及舒张功能受损,这与心脏的肌动蛋白-肌球蛋白相互作用增强有关[1]。常见临床表现为运动耐量下降、疲劳、呼吸急促和胸痛,这些都会影响人们的生活质量[2]。多年来HCM药物治疗一直无突破,直至2016年Mavacamten问世。Mavacamten是一种β-心肌肌球蛋白的小分子变构调节剂[3],通过抑制肌钙-肌球蛋白结合,阻止肌桥形成,在根本上改善心肌收缩功能亢进和心肌细胞的能量利用问题,进而改善心肌舒张功能,从而改善患者症状(图1)。
 
图1.小分子肌节蛋白收缩抑制剂治疗小鼠肥厚型心肌病机制
 
2016年Science杂志发表的重磅基础研究首次提出MYK-461(Mavacamten化学名)可以通过降低心肌肌球蛋白重链的ATP酶活性来降低心肌收缩力,减轻HCM小鼠的心肌肥厚、心肌纤维化[4]
 
PIONEER-HCM研究显示无论对于检测性指标(如运动后LVOT压力梯度,静息LVEF水平,NT-proBNP等)还是症状性指标(如NYHA分级,呼吸困难评分),使用Mavacamten后均可以得到改善,且改善程度和药物浓度呈正相关[5](图2)。
 
图2.Mavacamten对于检测性指标以及症状性指标的改善情况
 
前期的MAVERICK-HCM试验证实使用Mavacamten不仅可改善nHCM患者的心脏舒张功能,且其耐受性与安全性也得到了保证。动物实验证实Mavacamten治疗可降低心肌收缩力,消除收缩前向运动(SAM),改善心肌压力-容积关系[6]
 
EXPLORER-HCM研究回顾
 
EXPLORER-HCM是一项Ⅲ期的随机双盲、安慰剂对照国际多中心研究,首次评估了Mavacamten对有症状的oHCM患者的治疗作用[7]。研究主要评估指标是疾病特异性堪萨斯城心肌病调查问卷(KCCQ),包括患者自我报告的KCCQ,涵盖生理功能受限以及所有症状的KCCQ临床总结(KCCQ-CS)以及涵盖生理功能受限、社会功能受限、所有症状以及生活质量的KCCQ整体总结(KCCQ-OS)。
 
研究显示Mavacamten可显著改善症状性HCM患者的生理功能,症状缓解和生活质量。从分类的KCCQ评分来看,Mavacamten患者的评分改善均显著优于安慰剂组(图3)。其中,Mavacamten患者KCCQ-OS评分有很大改善(图4)。经过30周的治疗,根据治疗前后KCCQ评分的变化情况,结果提示Mavacamten取得了显著的临床症状改善(图5)。
 
图3.从基线到治疗30周时,各项KCCQ评分的均值变化
 
图4.Mavacamten治疗组与安慰剂组治疗期间KCCQ-OS评分的变化
 
图5.治疗30周时受试者临床变化情况
 
EXPLORER-HCM心脏磁共振(CMR)亚组研究[8]发现Mavacamten与LVMI(左室质量指数)、LVWTmax(最大左室壁厚度)以及LAVI(最大左心房容积指数)显著降低有关(图6)。
 
图6.Mavacamten治疗组与安慰剂组治疗期间LVMI、LVWTmax以及LAVI的变化
 
同时EXPLORER-HCM研究显示停药后症状很快恢复至基线状态,提示Mavacamten需要持续治疗方可有效缓解临床症状。
 
MAVA-LTE研究/EXPLOER-LTE队列中期结果解读
 
为了更好地确定Mavacamten对有症状的oHCM患者超过30周的治疗结果,EXPLORER-HCM试验正在延长开放标签随访5年,以便更好地确定治疗的安全性和有效性(MAVA-LTE;NCT03723655)(图7)。
 
图7.MAVA-LTE研究设计
 
在EXPLORER-HCM研究中完成治疗的244名受试者中有231名有症状患者(平均年龄60岁;39%女性)加入了MAVA-LTE研究中的EXPLORER-LTE队列研究(图8)。
 
图8.MAVA-LTE研究人群的基线临床资料
 
受试者开始服用Mavacamten(5mg,每天一次),在第4、8和12周根据现场读取的超声心动图测量结果调整剂量(2.5、5、10和15mg),包括左室流出道( LVOT)压力梯度和左室射血分数( LVEF),在第24周也可以调整剂量。此后每12周随访一次受试者。LVEF<50%是暂时停药的一个预先指定的标准。目前MAVA-LTE研究更新了截止到2021年8月31日的中期研究结果。在第48周和第84周,分别有83%和85%的患者每天接受10mg或更少剂量的Mavacamten治疗。研究结果显示经Mavacamten治疗48周及以上的有症状的oHCM患者在LVOT梯度、NYHA分级和NT-proBNP水平上均获得了很好的改善(图9)。
 
图9-1.从基线到治疗48和84周时静息LVOT和Valsalva LVOT的变化
 
图9-2.从基线到治疗48周和84周时LVEF的变化
 
图9-3.从基线到治疗48和84周时NT-proBNP的变化
 
图9-4.治疗12周和治疗48周时心功能分级(NYHA)改善情况
 
安全性方面,MAVA-LTE研究同时观察了临床硬终点(如心衰/死亡)。研究结果显示Mavacamten的总体耐受性好,在长期的随访中没有观察到新的安全信号,LVEF<50%的事件发生率并不比之前报道的更高。共有9名患者(其中两名LVEF<50%)因为治疗相关不良反应提前终止试验;共有3名患者死亡(细菌性心内膜炎、心脏骤停和急性心肌梗死),但均与治疗无关(图10)。
 
图10-1:总的不良事件情况
 
AE:不良事件;SAE:严重的不良事件;TEAE:治疗中出现的不良事件;CV:心血管;ECI:临床关注事件;LTE:长期扩展;LVEF:左心室射血分数;PY:患者年
 
图10-2:终止治疗的不良事件情况
 
通过延长随访时间,EXPLORER-LTE队列研究结果与既往研究一致,经过Mavacamten治疗在LVOT梯度、NT-proBNP和NYHA分级方面均有改善。并且研究结果证实经超声心动图指导Mavacamten 给药安全有效,且没有新的安全信号。
 
·点 评·
 
肥厚型心肌病的治疗沉寂数十年之后,终于在6年前迎来里程碑式进展。Mavacamten通过特异性地抑制肌钙-肌球蛋白结合,从而松弛心肌,减轻左室流出道梗阻,改善左心室舒张功能。2020年发表的EXPLORER-HCM研究更是通过RCT研究证实Mavacamten相比安慰剂可以显著改善oHCM患者的运动耐量、临床症状和生活质量。而后续的亚组研究同样提示,Mavacamten可以改善超声心动图检测的左室流出道压力阶差、左室舒张功能(如左房容积指数和E/e’)和收缩期前向运动,并且与NT-proBNP的降低相一致。同时通过心脏磁共振分析,Mavacamten可以显著改善oHCM患者的心脏重塑,包括降低绝对心肌质量指数、左室质量指数、最大左室壁厚度以及左心房容积指数,需要注意的是上述指标均与不良预后密切相关。
 
而在EXPLORER-HCM的延长期研究MAVA-LTE中的EXPLORER-LTE队列中,聚焦有临床症状的oHCM患者,在更长的时间维度中评估Mavacamten的有效性和安全性。从目前的中期结果的数据来看,Mavacamten依然保持惊艳的表现,显著改善LVOT、左心室舒张功能、临床心功能和生物标志物水平,同时整体安全性良好,仅有不足5%因不良反应停药,也让我们对长期预后的改善充满期待。
 
同时,EXPLORER-LTE研究中也给出了更具临床实践指导的用药策略,包括起始剂量(5mg)、滴定方案(4、8、12、24周根据LVOT阶差和LVEF调整)以及暂停治疗标准(LVEF<50%,药物血浆浓度≥1000ng/mL以及QTcF增加>15%),然而滴定方案的观察间期以及影像学评估是否可以简化(如只根据LVEF),仍然需要在未来的临床实践中继续探索。
 
另外,此队列中并未包含更多的接受最大耐受剂量常规药物治疗(CCB、β受体阻滞剂和丙比胺)的临床表现更加严重的oHCM患者(如NYHA IV级),不过在同期公布的VALOR-HCM中,Mavacamten相比安慰剂显著降低需要接受室间隔减容治疗(septal reduction therapy,SRT)患者的比例,并依然保持极高的安全性,结合此前MAVERICK-HCM研究中,Mavacamten在非梗阻性肥厚型心肌病中同样可以显著改善生物标志物水平,使我们更加期待其在真实世界的临床实践中让HCM患者长期获益。
 
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参考文献:
 
[1] MARIAN A J, BRAUNWALD E. Hypertrophic Cardiomyopathy: Genetics, Pathogenesis, Clinical Manifestations, Diagnosis, and Therapy [J]. Circ Res, 2017, 121(7): 749-70.
 
[2] ZAISER E, SEHNERT A J, DUENAS A, et al. Patient experiences with hypertrophic cardiomyopathy: a conceptual model of symptoms and impacts on quality of life [J]. J Patient Rep Outcomes, 2020, 4(1): 102.
 
[3] GRILLO M P, ERVE J C L, DICK R, et al. In vitro and in vivo pharmacokinetic characterization of mavacamten, a first-in-class small molecule allosteric modulator of beta cardiac myosin [J]. Xenobiotica, 2019, 49(6): 718-33.
 
[4] GREEN E M, WAKIMOTO H, ANDERSON R L, et al. A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice [J]. Science, 2016, 351(6273): 617-21.
 
[5] HEITNER S B, JACOBY D, LESTER S J, et al. Mavacamten Treatment for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: A Clinical Trial [J]. Ann Intern Med, 2019, 170(11): 741-8.
 
[6] TUOHY C V, KAUL S, SONG H K, et al. Hypertrophic cardiomyopathy: the future of treatment [J]. Eur J Heart Fail, 2020, 22(2): 228-40.
 
[7] SPERTUS J A, FINE J T, ELLIOTT P, et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): health status analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet, 2021, 397(10293): 2467-75.
 
[8] SABERI S, CARDIM N, YAMANI M, et al. Mavacamten Favorably Impacts Cardiac Structure in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: EXPLORER-HCM Cardiac Magnetic Resonance Substudy Analysis [J]. Circulation, 2021, 143(6): 606-8.
 
专家简介
 
 
郑博,北京大学第一医院心内科主任医师、副教授、硕士研究生导师,北京大学第一医院心血管病研究所副所长。长期从事冠心病介入诊疗工作,擅长应用冠脉腔内影像和功能学技术指导复杂冠脉介入手术,现为国家卫生健康委冠心病介入培训导师、中国医师协会和中国县域医院院长联盟冠心病介入培训导师。学术任职包括美国心脏协会专家会员(FACC)、欧洲心脏学会专家会员(FESC)、亚太介入心血管病学学会专家会员(FAPSIC)、中华医学会心血管病分会冠脉腔内影像和生理学学组委员、中国医疗保健国际交流促进会心血管健康医学分会委员、中国医师协会冠脉介入专业委员会委员、北京医学会血栓与止血分会第二届青年委员会委员、北京整合医学学会心血管代谢分会委员Circulation杂志中文版编委、Cardiology Plus杂志特约编辑、European Heart Journal中文版青年编委,中国介入心脏病学杂志青年编委,中国心血管病研究杂志青年编委等杂志审稿人,在JACC Cardiovascular Imaging等国际期刊及核心期刊发表论文50余篇,参编学术专著6部,获得3项国家发明专利授权及华夏医学科技奖一等奖。
 
 
骆星谕 北京大学第一医院 住院医师,在读专业型博士研究生(2021-2024)。2018年本科毕业于武汉大学医学部,同年进入北京大学第一医院就读专业型研究生,接受住院医师规范化培训。



 
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