张严修 张瑶 哈尔滨医科大学附属第二医院
心力衰竭是一种严重的心脏终末期疾病，影响全球6400余万人，其中大约一半患者为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）。尽管近十年来，随着多项大型心衰临床研究结果的公布，ARNI和SGLT2抑制剂相继被纳入HFrEF的标准化治疗，心衰患者的预后得到了明显改善；但运动耐力降低作为HFrEF患者的主要临床表现之一，仍影响大量患者的生活质量，同时也与较高的死亡风险相关，既往改善心衰事件发生率的干预措施并未有效的转化为运动耐力的提高。
Omecamtiv mecarbil（OM）是一种新型选择性心脏肌球蛋白激活剂，可直接靶向作用于心脏的收缩机制，在不影响心肌细胞内钙浓度或心肌耗氧量的情况下，增加心肌收缩力、改善心肌功能并提高泵血能力。GALACTIC-HF研究已证实OM可改善HFrEF患者的心血管死亡或心衰事件的复合终点，其中射血分数最低的患者受益较大[1]；而刚刚在第71届ACC 2022会议上发布的METEORIC-HF试验（NCT03759392） 则进一步评估了OM对有症状的 HFrEF门诊患者运动耐力的影响。
研究方法
METEORIC-HF研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，共纳入276名运动受限且VO2峰值降低的门诊HFrEF患者，所有入选患者均接受了最佳指南指导的药物治疗。根据同一实验室的心肺运动实验（CPET）结果将患者按照 2:1 的比例随机分组，分别接受OM或安慰剂治疗；OM起始治疗剂量为25 mg BID，根据第2周和第6周的给药前血浆浓度滴定至 25、37.5 或 50 mg BID 的剂量，并持续给药20 周。治疗结束时再次进行CPET评估。研究设计如图1所示。
主要终点是通过CPET测量的从基线至第20周的峰值摄氧量（Peak VO2）的变化，次要终点包括总运动负荷、通气效率、通过腕动计记录的日常活动变化，并进行了安全性分析及亚组分析[2]。
图1.研究设计
研究结果
研究纳入的276例患者被随机分配到OM组（n=185）或安慰剂组（n=91），平均年龄64岁，其中15%为女性，缺血性病因占60％，14％的患者合并房颤，平均LVEF为27％，NYHA II患者占79％。且基线时，有95％的患者接受了RAAS阻滞剂，96％接受β受体阻滞剂，72％接受MRA。有65％的患者呼吸交换率（RER）≥1.15，平均峰值呼吸交换率（Peak RER）为1.2、平均峰值摄氧量（Peak VO2）为14.7ml/min/kg，平均总运动负荷（Total Workload）为100 watts，平均分钟通气量/二氧化碳输出量斜率（VE/VCO2 slope）为35.5。两组之间的基线特征是平衡的，且所有患者的背景心衰治疗较既往其它心衰研究都更出色。
主要终点事件
按预先设定的统计学方法，对第20周缺失的CPET数据进行多重插补，OM组Peak VO2从基线到治疗20周时降低了0.2±2.2 ml/kg/min，安慰剂组则增加了0.2±2.1 ml/kg/min，两组间的差异均无统计学意义（图2）。
图2
若不对缺失的CPET数据进行补充，使用最小二乘法进行统计，则OM组Peak VO2从基线到治疗20周时降低了0.24±0.17ml/kg/min，安慰剂组增加了0.21±0.24ml/kg/min，两组间变化的差值为[-0.45（-1.0，0.13），P=0.13]（图3）。从两组间Peak VO2变化的差值看，似乎安慰剂有更好的效果，但不具有统计学意义。
图3
次要终点事件
OM组与安慰剂组相比，总运动负荷从基线到第20周的变化降低了5.4，差异具有统计学意义（P=0.025）；通气效率从基线到第20周的变化提升了0.41，差异无统计学意义（P=0.51）；日常活动的变化（第-2周至第1天与第18-20周每日活动单位平均值差值）提升了0.30，差异无统计学意义（P=0.54）（图4）。
图4
安全终点
OM组与安慰剂组之间报告的无论是不良事件或严重不良事件，还是临床事件如心衰、死亡、卒中或因心梗/不稳定型心绞痛住院发生率均相似（图5）。
图5
亚组分析
所有亚组的治疗效果基本都是相似的，除了在持续性房颤亚组的患者中似乎安慰剂组有更好的结果（图6）。
图6
研究结论
与安慰剂相比，在接受最佳指南指导治疗的慢性HFrEF患者中，OM在20周内没有改善运动能力；在安全性方面，与之前的研究一致，OM的总体安全性与安慰剂相当。
专家点评
运动不耐受是心力衰竭的主要症状，会限制心衰患者的日常活动。同既往有效改善心衰患者预后的药物相似，尽管在之前的研究中，OM能够在HFrEF患者发生心血管死亡或首次心衰事件方面提供明显的获益，但当OM添加到出色的背景治疗中时，虽然安全性良好，也未能有效改善HFrEF患者的运动能力。随着心脏功能的衰弱，其他器官、系统功能也会恶化。由于运动能力反应了几个器官、系统的表现，因此其显著的提高需要心脏功能有相当大的改善，以弥补肺和其他器官功能的不足。而本研究的大多数参与者在参加研究之前很长一段时间都经历过有症状的心力衰竭，这意味着身体几乎所有器官系统都会受到长期的影响。也许为期20周的心脏特异性干预不足以逆转和克服心力衰竭对整个身体的总体影响，也就无法实现对长期慢性心衰患者最大运动能力的改善。
当考虑在有运动不耐受的症状性心力衰竭患者中进一步使用多种药物治疗时，不仅需要了解其安全性和对临床事件发生率的影响，而且还需要确定新疗法是否会提高患者的运动耐受性。随着越来越多的药物被证明可以改善心衰患者的住院率和死亡率，这一点将变得越来越重要，尤其是当它们的使用成本不低且多药联合可能会影响患者血压时。帮助患者提高心脏功能一直是心衰治疗的前沿领域，未来我们仍需要不断探索，并超越当前药物治疗方案以实现这一需求。
参考文献：
1. Teerlink， J.R.， et al.， Cardiac Myosin Activation with Omecamtiv Mecarbil in Systolic Heart Failure. N Engl J Med， 2021. 384(2): p. 105-116.
2. Lewis， G.D.， et al.， Developments in Exercise Capacity Assessment in Heart Failure Clinical Trials and the Rationale for the Design of METEORIC-HF. Circ Heart Fail， 2022: p. Circheartfailure121008970.
专家简介
张瑶，教授，主任医师，博士研究生导师，FACC，FESC。哈尔滨医科大学附属第二医院心内科副主任。
学术兼职：
现任黑龙江省医学会心衰专业委员会主任委员，
中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员，
国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会常务委员，中国老年医学学会心电与心功能分会委员会常务委员，
中国医学会心血管专业委员会心衰学组组员，
黑龙江省医师协会心血管病学分会副主任委员，
黑龙江省医疗保健国际交流促进会心力衰竭专业委员会副主任委员，
黑龙江省医师协会高血压学会常务委员，
首届“龙江名医”
张严修，哈尔滨医科大学附属第二医院心内科博士研究生，主要从事心力衰竭的基础与临床研究，发表SCI文章1篇，主持哈尔滨医科大学心肌缺血教育部重点实验室开放课题1项。