上海交通大学附属胸科医院 郝子雍 江立生 何奔

 

随着研究证据的不断积累，左心耳封堵术（left atrial appendage closure，LAAC）已成为非瓣膜性房颤患者预防卒中的有效策略。但对这项正值“青春”的技术而言，不免有些“懵懂”之处需要进一步探索研究，封堵器植入术后残余分流就是其中之一。事实上，关于残余分流，至少有3方面的问题没有明确的答案：第一，残余分流尤其是显著残余分流的标准如何界定？第二，残余分流以及残余分流的程度与不良临床事件之间有无相关性？第三，残余分流是否有必要治疗、又该如何治疗？ACC 2022大会上，美国Mayo团队报告了目前样本量最大的美国国家心血管左心耳封堵注册数据库（NCDR-LAAO）51 333名患者的真实世界数据分析，试图回答左心耳封堵术后残余分流的临床影响，让我们来一睹为快。

 

 

研究背景

 

左心耳封堵术的疗效和安全性已通过3项RCT研究和多项观察性研究基本证实，但真实世界中封堵术后残余分流的发生率及预后并不清楚。尽管随着经验的积累和封堵器械的改良，残余分流的发生率有所下降，但它与临床事件之间的不确定关系使得残余分流的治疗仍处于困惑之中。此外，目前业界对于显著残余分流的定义并不统一，指南将＞5 mm作为显著残余分流的界值，但一些研究中也采用了＞3 mm、≥3 mm或≥5 mm的标准，这更加大了残余分流判定和治疗的困难，也从侧面体现出对残余分流认识的不足。因此，研究者希望借助目前样本量最大的NCDR-LAAO数据库，分析与残余分流相关的这些重要问题。

 

研究方法

 

研究对象为2016年1月至2019年12月间纳入NCDR-LAAO的患者。NCDR-LAAO是迄今为止样本量最大的前瞻性、多中心左心耳封堵真实世界研究，其三年随访结果在ACC 2020大会上公布。本研究排除了未植入封堵器、器械信息缺失或术后45±14天时间窗内未行经食道超声（TEE）的患者。根据术后第45±14天时的经食道超声检查结果将残余分流分为3个等级：无分流（0 mm）；少量分流（＞0~5 mm）；大量分流（＞5 mm）。研究终点参照NCDR-LAAO研究，包括（A）卒中、短暂性脑缺血（TIA）或系统性栓塞的复合终点；（B）缺血性卒中；（C）严重出血；（D）死亡；（E）主要不良事件（MAE）。

 

研究结果

 

研究共纳入51 333例患者，女性占比41.7%，绝大多数（93.1%）为白人。其中，37 696例（73.4%）患者未发现残余分流，存在少量分流的患者共13 258例（25.8%），另有379例（0.7%）患者出现大量分流。各组患者的中位CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分相当。

 

无分流患者的左心耳最大开口宽度更小（无分流21.1±4.2 mm vs. 少量分流22.3±4.3mm vs. 大量分流23.7±4.4mm，P＜0.001），手术结束时的器械边缘漏也更小（0.1±0.5 mm vs. 0.2±0.8 mm vs. 0.5±1.5 mm， P＜0.001）。

 

大量分流患者中在45天随访时仍服用华法林抗凝的比例较少量或无分流组更高（44.9% vs. 34.4%和32.4%，P＜0.001），而三组服用新型口服抗凝药（NOAC）的患者比例相当 (37.5% vs. 35.5%和35.5%， P=0.72)。在术后6个月和12个月时，大量分流患者的抗凝治疗（华法林+NOAC）比例有所下降，但较其他两组仍相对更高（6个月：39.1% vs. 7.3%和5.0%；12个月：14.2% vs. 3.9%和2.9%；表1）。

 

表1 术后抗凝策略

 

总体而言，各组的血栓栓塞事件均较少（1.39% vs. 1.42% vs. 1.61%）。但生存分析提示，与无分流的患者相比，少量分流的患者发生卒中、短暂性脑缺血（TIA）或系统性栓塞事件（校正后的风险比aHR 1.152，95%CI：1.025~1.294），严重出血（HR 1.11，95%CI：1.029~1.120）和任何不良事件（HR 1.102，95%CI：1.048~1.160）的几率轻度升高，差异有统计学意义（图1-3）。大量分流患者的不良事件发生率与另两组相比则没有显著差异。如果将患者分为有残余分流（N=13637）和无残余分流（N=37696）两组，则有残余分流组的卒中、TIA或系统性栓塞风险更高（aHR 1.149，95%CI：1.024~1.290）。而如果将患者分为无残余分流、＜3 mm、3~5 mm、＞5 mm残余分流四组，那么＜3 mm残余分流的患者卒中、TIA或系统性栓塞的风险比无残余分流的患者更高（aHR 1.140， 95%CI：1.001~1.297），其余各组间无统计学差异。

 

图1. 残余分流与血栓栓塞事件的Kaplan-Meier曲线

 

图2. 残余分流与大出血的Kaplan-Meier曲线

 

图3. 残余分流与主要不良事件的Kaplan-Meier曲线

 

研究结论

 

左心耳封堵术后少量残余分流（0~5 mm）可能导致血栓栓塞和出血风险升高。相比之下，大量残余分流的比例很低（＜1%）且未发现其与不良事件之间的关系，但这些患者术后45天、6个月和1年时仍在持续抗凝的比例更高。

 

点 评

 

本研究是迄今为止样本量最大的探讨左心耳封堵术后残余分流发生率及其临床影响的研究，总病例数超过了50 000例。研究主要有三大发现：其一，大约四分之一的患者在术后45天时存在残余分流，但5 mm以上的大量分流罕见；其二，大量分流患者在术后45天、6个月和1年时仍在抗凝治疗的比例更高；其三，少量残余分流可能导致血栓栓塞和出血事件增加，但未发现大量残余分流与不良事件相关。

 

左心耳解剖的“多变”与封堵器械的“不变”使得残余分流注定成为左心耳封堵无法完全规避的问题。此外，尺寸低估、器械不同轴、内皮化不完全、一站式消融术后肺静脉嵴部水肿等原因也会导致残余分流的产生。既往一些研究对残余分流的发生率做了统计，但都存在对残余分流定义不统一、检测手段不同、样本量过少等问题。早期PROTECT-AF研究中，术后45天，445例患者中有182例（40.9%）出现残余分流。随后的一些真实世界队列研究中残余分流的发生率在5%~35%之间。随着器械的改良，二代Watchman FLX封堵器的残余分流发生率有所降低，PINNACLE FLX研究中45天的残余分流发生率为17.2%，且未发现5 mm以上的大量分流。本研究所使用的封堵器均为第一代Watchman 2.5封堵器，检查方式统一采用术后45天经食道超声检查，且样本量足够大，在较为均质庞大的人群中测得的总体残余分流发生率为25%，可以说是一个比较客观真实的数据。

 

另一方面，残余分流的程度相较发生率或许更为重要。过大的残余分流意味着封堵不完全，左心耳并未有效隔绝于系统循环之外，换言之也就失去了左心耳封堵手术的意义。那么如何定义大量或是显著的残余分流呢？既往研究中的标准各不相同。PROTECT-AF研究中，将3 mm设定为显著残余分流的分界，微小分流（＜1 mm）、中等分流（1~3 mm）和显著分流（＞3mm）的患者分别占7.7%、59.9%和32.4%，而大于5 mm的残余分流则直接被视作封堵失败。PINNACLE FLX研究则认为5 mm以下都是少量分流，＞5 mm为大量分流。不同类型和品牌的封堵器往往还有各自的要求，例如盖式封堵器LAmbre要求外盘残余分流≤3 mm。本研究使用了目前Watchman封堵器较为常用的5 mm标准作为了大量分流的界值，在此标准下，仅有0.7%的患者出现了大量分流，少量分流（0~5 mm）的比例为25.8%。

 

事实上，如何界定显著分流的根本在于明确残余分流（尤其是多大的残余分流）与临床不良事件相关，这也是我们最关心的问题。包括PROTECT-AF在内的多项研究并未发现残余分流与血栓栓塞事件等不良临床预后有关，但PROTECT-AF中并未将＞5 mm的分流纳入分析，而是视作封堵失败。由于左心耳术后不良事件的总体发生率很低（约为2~3%），既往小样本量的研究几乎无法回答残余分流与临床事件之间的关系。因此，本研究给出的阳性结果值得我们警醒：与无分流的患者相比，少量分流患者主要不良事件的发生率升高10%，大出血发生率升高11%，血栓栓塞事件风险升高15%，差异均有统计学意义。这提示残余分流，哪怕是较小的残余分流，也可能带来不良的临床预后。

 

但该研究结果也显示，大量分流患者的血栓栓塞事件发生率并未升高，这是否说明大量残余分流的血栓栓塞风险就不高呢？答案显然不是。其原因在于：第一，存在大量残余分流者术后长期口服抗凝比例更高，其较低的血栓栓塞事件发生率得益于左心耳封堵器和长期口服抗凝治疗的协同作用；第二，研究观察时间仅12个月，对于统计发生率较低的血栓栓塞事件时间过短；第三，存在大量残余分流的病人数仅379例（0.7%），而少量分流病人数13 258例（25.8%）、无残余分离病人数37696例（73.4%），组间数据分布极不对称，统计结果可靠性存在折扣。

 

此外，该研究还显示，存在大量残余分流者发生出血事件的比率低于少量残余分流和无分流者，这一结果与传统认识不符，作者也未能给出解释。根据文中数据，存在大量分流的患者接受长期抗凝比例更高，理论上发生出血的风险也更高，但文中的结果却恰恰相反。笔者认为，这一结果也与该研究的局限性——观察时间过短和组间数据分布极不对称相关。

 

随之而来的问题就是，残余分流是否需要治疗？根据PROTECT-AF研究，5 mm以上的残余分流被视作封堵失败，推荐这些患者长期口服抗凝治疗。2019中国左心耳封堵专家共识同样推荐对于＞5 mm的残余分流，如无补救措施，应维持长期抗凝治疗。本研究提供的真实世界数据也反映出目前临床实践中，更多的大量残余分流患者接受了抗凝治疗，大量分流患者术后6个月和1年时口服抗凝药的比例分别为39.1%和14.2%，而同期少量分流患者坚持抗凝治疗的比例仅为7.3%和3.9%。对于大量分流患者，弹簧圈、封堵伞等介入残余漏封堵装置或许有助于他们摆脱长期抗凝，但积极的器械治疗又带来了相应的手术并发症和封堵效果等新的问题。本研究中同样有少数患者因大量残余分流接受了介入器械治疗，但数据缺失，有待后续进一步评价。而对于少量分流的患者，既然本研究提示这部分人群不良事件风险升高，是否应该一发现分流就积极抗凝治疗？笔者认为并不尽然。一方面，PROTECT-AF等研究均发现，随着时间推移，残余分流的发生率逐步下降，可能与内皮化过程有关，即一部分少量残余分流可能消失，也就无需长期抗凝；另一方面，考虑到不良事件的总体发生率低，血栓栓塞风险增加比较有限（15%），而长期抗凝带来的出血风险也相应升高（11%），因此两者的平衡非常重要，根据患者的血栓和出血风险个体化评估是否接受进一步治疗或许更为合理。

 

考虑到这些残余分流的不确定性，早期预防相比治疗显得更为重要。器械更新改良和尺寸优化有助于降低残余分流发生率，PINNACLE FLX和Amulet-IDE研究均将残余分流作为评价新一代封堵器性能的重要指标，结果令人欣喜。术前的精准影像学评估（包括CT重建、三维打印等）、术中的实时超声引导和规范化操作，都有助于减少残余分流的发生。此外，术后的影像学评估对发现残余分流和及时管理至关重要。对于存在残余分流的患者，更应强调个体化动态评估，根据残余分流的程度和血栓/出血风险，制定安全有效的治疗策略。

 

值得注意的是，本研究为观察性研究，仅提供了术后45天的TEE残余分流数据，缺少前后对比，也缺乏更长时间随访结果。同时，目前左心耳CTA在LAAC术后影像学评估中的作用越发突出，而TEE和CTA对残余分流的定义不同。TEE的标准是彩色多普勒下发现通过器械边缘与左心耳壁方向的血流信号宽度，而CTA的标准则是左心耳内出现造影剂即可。研究显示CTA的敏感性更高，残余分流的发生率明显高于TEE。如何利用CTA对残余分流分级并指导后续治疗也有待进一步评估。

 

作者简介

 

 

郝子雍 上海交通大学附属胸科医院心内科医师，医学博士。主要研究方向为冠心病的介入治疗及房颤左心耳封堵术，协助完成相关手术逾千台，积累了扎实的理论基础和实践能力。在国际及国内学术期刊发表多篇研究论文，多次于大型学术会议上进行成果口头交流或壁报展示。参与国家级及市级课题多项，担任NEJM及EHJ杂志中文版翻译等工作。

 

 

江立生 上海市胸科医院心内科副主任医师，博士。主要从事房颤左心耳封堵和冠心病介入的临床和科研工作。目前担任中国心律协会（CHRS）左心耳封堵学组秘书长，上海卒中学会心血管分会常务理事，上海市医学会心血管分会青年委员和内科学分会青年委员， 全国卫生产业企业管理协会慢病防治分会常务理事，国自然审稿专家；European Heart Journal杂志中文版青年编委，《中华心血管病杂志》网络版通讯编委；作为核心专家及执笔人参与《中国左心耳封堵预防房颤卒中专家共识（2019）》(中、英文版)的制定。入选国家公派访问学者计划，曾在美国和德国访问进修；在国内外核心期刊发表论文40余篇；累计承担国家自然科学基金面上项目、青年科学基金项目和上海市自然科学基金面上项目等课题5项，参与编写《左心耳封堵术：技术要点和实战攻略》学术专著1部（副主编），申请国家发明专利2项（授权1项）。

 

 

何奔教授 上海交通大学附属胸科医院心脏中心主任医师，博士生导师，二级教授现任上海市胸科医院心脏中心主任，心血管内科主任，上海市领军人才，上海市优秀学科带头人，卫生部有突出贡献中青年专家， 获国务院特殊津贴。曾获上海交通大学校长奖，上海市十佳医生，上海市五一劳动奖章，中国十大口碑医生等荣誉。擅长各种复杂冠脉介入治疗以及结构性心脏病的介入治疗，是上海首位全球标准认定的左心耳封堵术培训导师。对各种危重疑难心血管疾病的诊治有较高的造诣。学术任职：中华医学会心血管病学分会全国常委，中国心血管医师协会全国常委，上海市心血管病学会副主任委员，美国心脏学会专家会员，欧洲心脏学会专家会员。