编者按：在高血压患者中，难治性高血压患病率约为10%~20%，此类人群的血压控制是临床面临的一大重要挑战。近日，由大连医科大学附属第一医院姜一农教授牵头国内7家医院开展的关于血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）在亚洲难治性高血压患者中疗效的研究发表在Journal of Clinical Hypertension [1]，为难治性高血压治疗提供了新证据，姜一农教授和宋玮教授为共同通讯作者。本刊特邀姜一农教授就该研究开展的初衷、重要发现及其临床意义与大家进行分享。
研究初衷：为何选择难治性高血压人群观察沙库巴曲缬沙坦的作用？
姜一农教授：难治性高血压是指即使在改善生活方式的基础上应用3种可耐受剂量的降压药规范治疗至少4周仍无法充分控制血压，或至少使用4种降压药才能实现血压控制，且诊断需排除继发性高血压。这部分患者除了血压难控，往往靶器官损害较重，如合并肾脏病变、左室肥厚，有冠心病或卒中史等。而血压达标与否决定患者未来长期预后。因此，难治性高血压存在明显未被满足的临床治疗需求。
在选择研究药物方面，本研究启动时，沙库巴曲缬沙坦尚无高血压适应证，但在之前发表的多项沙库巴曲缬沙坦高血压临床研究中已观察到其显著降压疗效。而且，沙库巴曲缬沙坦最初就是作为一种降压药来研发的。从机制上来说，除了具有缬沙坦成分抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）外，其含有的沙库巴曲成分还可增强利钠肽系统，排钠排水、直接舒张血管。因此，这种集多种降压机制于一身的药物能够产生更强的降压效果。对于难治性高血压来说，临床治疗方案中通常含有RAAS抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB），同时合并使用其他降压药。沙库巴曲缬沙坦本身含有缬沙坦成分，若用其替代原治疗方案中的ACEI/ARB，并在其他药物应用不变的情况下，难治性高血压患者的血压控制或许能够得到明显改善，这是本研究旨在探讨的问题和目的。
本研究包括4周筛选期和8周治疗期。筛选期对患者进行难治性高血压的筛查评估和相关检查，符合条件者进入8周治疗期。使用ARB者直接替换为200 mg沙库巴曲缬沙坦治疗，使用ACEI者应停药36小时后再替换，其他药物继续使用。如果4周后血压仍未控制，则将沙库巴曲缬沙坦剂量增至400 mg（图1）。最终66例患者完成研究，其中37例药物剂量从200 mg增至400 mg以达到降压目标。基线时，56.1%的患者使用3种降压药（包括噻嗪类利尿剂）、43.9%使用4种降压药控制血压。
图1. 研究设计
研究发现：沙库巴曲缬沙坦显著降低诊室血压、动态血压及脉压，明显提高血压控制率
Q 01 ：本研究中沙库巴曲缬沙坦降低诊室血压效果如何？既往也有研究观察ARNI降压效果，与之相比，如何评价沙库巴曲缬沙坦在本研究中的降压表现？
姜一农教授：既往研究入选人群多为1级或2级高血压患者，治疗方案通常是单药或之后加的联合治疗。本研究与这些研究治疗方案不同，难治性高血压患者先经过4周标准治疗，若血压未达标则将ACEI/ARB替换为沙库巴曲缬沙坦，患者应用的其他治疗不变。从研究结果来看，治疗第4周和第8周的降压效果均很明显。诊室血压在第4周时平均降低13.0/9.9 mm Hg，第8周时降幅达19.4/11.8 mm Hg（图2）。
之所以产生如此明显的降压效果，分析原因之一是研究观察人群为难治性高血压患者。中国大约60%高血压患者为盐敏感性高血压，难治性高血压人群中这一比例更高，若不限盐排钠，此类人群血压很难下降。而沙库巴曲缬沙坦可以覆盖高血压发病的多种机制，具有迅速起效的较强的利钠利水和直接扩张血管作用，多重作用产生强效降压效果。本研究中患者除了应用沙库巴曲缬沙坦，还继续使用之前应用的其他降压药如钙通道阻滞剂（CCB）、利尿剂、β受体阻滞剂（BB）等，与沙库巴曲缬沙坦的降压机制也会产生协同降压效果。这也反映出对于难治性高血压来说，利钠利水很重要，多种机制同时干预更重要。
图2. 沙库巴曲缬沙坦治疗后，诊室血压和平均动脉压的（A）变化和（B）自基线的降幅
误差线代表标准误。msSBP，平均坐位收缩压；msDBP，平均坐位舒张压；MAP，平均动脉压
Q 02 ：本研究观察到第8周时动态血压降幅达16.6/9.3 mm Hg，且夜间动态血压降幅达15.8/7.9 mm Hg，显示出沙库巴曲缬沙坦强效降压作用，尤其对于夜间血压。这一结果对于临床中应用沙库巴曲缬沙坦的意义是什么？
姜一农教授：24小时平稳降压是衡量降压药高质量降压的一个很重要指标，通常用动态血压来评估。从本研究来看，治疗8周时平均动态收缩压下降16.6 mm Hg，日间（6:00~22:00）动态收缩压降幅17.5 mm Hg，夜间（22:00~6:00）降幅15.8 mm Hg（图3）。按比例来说，夜间血压下降更大。既往有研究比如将沙库巴曲缬沙坦与奥美沙坦进行比较，也发现夜间血压降幅差别超过日间。
为何沙库巴曲缬沙坦能够明显降低夜间血压，实现24小时平稳降压？可能很重要的一个原因是与该药具有排钠作用有一定关系。夜间血压升高危害大，会引起左室肥厚，增加房颤、蛋白尿等发生风险，进而增加心血管事件。应用沙库巴曲缬沙坦较好地降低夜间血压、恢复昼夜节律，则会对心脏和肾脏产生保护作用，进而降低房颤发生风险，也会进一步减少卒中风险。沙库巴曲缬沙坦同时显著降低日间和夜间血压，会更好地发挥心血管保护作用。
图3. 沙库巴曲缬沙坦治疗后，（A）24小时和（C）日间及夜间的maSBP和maDBP的变化、（B）24小时和（D）日间及夜间的maSBP和maDBP自基线的降幅
误差线代表标准误。maSBP，平均动态收缩压；maDBP，平均动态舒张压
Q 03 ：本研究中，沙库巴曲缬沙坦治疗8周时，诊室脉压降低7.6 mm Hg，24小时动态脉压降低7.3 mm Hg。这一改善脉压作用对于难治性高血压患者长期治疗将带来怎样的获益？
姜一农教授：脉压增加意味着动脉硬化，而非动脉粥样硬化。主动脉弹性下降最直接的临床表现是脉压增加，中心动脉压升高。大量研究证实，脉压增加是心血管事件的一个危险因素。在同等收缩压水平下，舒张压越低、脉压越大，心脑血管事件风险也会相应增加。沙库巴曲缬沙坦降低脉压，改善大血管弹性，进而减少左室肥厚，发挥血管和心脏保护作用，同时还可增加重要脏器如心脑的血液灌注。脉压增加常见于老年人，60岁以上高血压患者大约半数为单纯收缩期高血压。这些老年人应用沙库巴曲缬沙坦可使中心动脉压下降，尤其降低收缩压更明显。所以，其对老年人也有应用优势。
Q 04 ：在本研究中，难治性高血压患者的诊室血压控制率为74.2%，24小时动态血压控制率为53.0%，其中日间和夜间血压控制率分别为68.2%和51.5%。与既往研究相比，本研究中的血压控制率更高。请您分析造成这一差异的原因是什么？
姜一农教授：难治性高血压治疗通常先用CCB、RAAS抑制剂、利尿剂，若心率快则加用BB，心率不快则加螺内酯而不用BB。若三联治疗血压无法降至140 mm Hg以下，则需四联治疗。在PATHWAY-2研究中，加用螺内酯之后，近60%难治性高血压患者可以达标。但是，仍有部分患者血压难以达标。本研究中血压达标率（74.2%，图4）甚至超过PATHWAY-2研究，很重要的原因是将ACEI/ARB替换成了沙库巴曲缬沙坦，后者降压更强效。
在研究人群方面，难治性高血压患者大多合并代谢综合征，年龄偏大（50多岁），服用多种降压药无法使血压达标，高血压发生涉及多重机制。而沙库巴曲缬沙坦能够很好地涵盖高血压的多种发病机制，独特的利尿利钠作用使其在难治性高血压治疗中更具优势。对于亚洲高血压人群来说，盐敏感性高血压较常见，容量负荷重者较多，可能更适合应用沙库巴曲缬沙坦，相比其他人种应用的降压幅度可能更大。
图4. 沙库巴曲缬沙坦治疗后，（A）诊室msBP（<140/90 mm Hg）、msSBP（<140 mm Hg）和msDBP（<90 mm Hg）的控制率以及（B）maBP（24h maSBP/maDBP<130/80 mm Hg、日间maSBP/maDBP<135/85 mm Hg、夜间maSBP/maDBP<120/70 mm Hg）、24h maSBP（<130 mm Hg）、24h maDBP（<80 mm Hg）、日间maSBP（<135 mm Hg）、日间maDBP（< 85 mm Hg)、夜间maSBP（<120 mm Hg）和夜间maDBP（<70 mm Hg）的控制率
msBP，平均坐位血压；msSBP，平均坐位收缩压；msDBP，平均坐位舒张压；maBP，平均动态血压；maSBP，平均动态收缩压；maDBP，平均动态舒张压
意义及应用：沙库巴曲缬沙坦为难治性高血压治疗添利器，所有高血压患者均适用
姜一农教授：过去有时对于难治性高血压治疗有些束手无策，沙库巴曲缬沙坦的出现则为此增添了一个有力武器。从本研究可见，74.2%的难治性高血压可以治疗达标，而血压达标可带来一系列心血管保护获益。另外，中国是最早申请沙库巴曲缬沙坦高血压适应证的国家，并于2021年6月成功获批，该研究的发表为沙库巴曲缬沙坦在全球降压研究领域增加了一项新证据，对于其他国家应用该药治疗高血压患者以及开展相关研究也提供了重要参考和依据。
在应用人群方面，若无禁忌证，所有高血压患者均可应用沙库巴曲缬沙坦。而且，沙库巴曲缬沙坦在2021年12月初就被纳入医保，价格大幅下降，能够惠及更多高血压患者。对于有靶器官损伤如心室肥厚以及心衰的患者，沙库巴曲缬沙坦本身有心衰适应证，有明确应用指征。心脏重构患者虽未进入临床心衰阶段，但很多人检查发现BNP水平轻度升高，这些人可能是心衰的后备军，也可应用沙库巴曲缬沙坦。另外，一些合并代谢综合征的高血压患者，由于存在肥胖、尿酸高，甚至合并痛风，无法应用利尿剂，否则会诱发痛风发作，应用沙库巴曲缬沙坦则可避免利尿剂的这一副作用，且ARNI本身也有一定的促尿酸排泄作用。另外，收缩压特别高、舒张压低的老年人群也适合用ARNI。沙库巴曲缬沙坦降中心动脉压，实际上周围脉压也会有所下降。临床中也观察到，很多高血压患者存在微量蛋白尿、大量蛋白尿甚至eGFR下降，这些人也适合用沙库巴曲缬沙坦，因为其肾脏保护作用被很多临床研究证实。因此，无论难治性高血压、存在靶器官损害者，还是一般高血压患者，都可以应用沙库巴曲缬沙坦治疗。
结语
从本研究可见，沙库巴曲缬沙坦能够显著降低难治性高血压患者的诊室和动态血压，更好地控制血压达标。相信随着研究证据和临床经验的不断积累，难治性高血压患者的治疗将不再难，沙库巴曲缬沙坦能够助力其实现血压良好控制，带来更多治疗获益。而且，只要无禁忌证，所有高血压患者均适合使用这一药物。
参考文献：Li W， Gong M， Yu Q， Liu R， Chen K， Lv W， Yao F， Xu Z， Xu Y， Song W， Jiang Y. Efficacy of angiotensin receptor neprilysin inhibitor in Asian patients with refractory hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2022 Mar 7. doi: 10.1111/jch.14454.