高血压是我国和全球的主要心血管危险因素[1]。尽管抗高血压药物不断进步，但高血压人群服药依从性差，血压达标率低仍是最大的挑战。寻找有效、便捷、一次治疗长期降压的非药物降压治疗方法是众望所归。本文回顾了去肾神经治疗高血压的主要临床试验结果，就当前面临的问题与挑战进行了阐述。
交感神经系统是调控血压的关键支柱之一。交感神经系统在短时血压升高和长期血压升高机制方面均有重要作用。若能阻断交感神经兴奋信息传入或传入的反馈回路，则有可能避免血压的升高。肾脏是人体调节血压的最重要器官之一，肾脏交感神经在调节肾功能上有一定作用，病理生理研究发现肾脏交感神经在升高血压方面可能机制包括[2]：
（1）可促进肾动脉收缩，肾小球旁细胞分泌肾素增加，激活肾素-血管紧张素系统（RAS）；
（2）可引起肾小球滤过率降低，肾小管再吸收钠和水的作用增加，血容量增加；
（3）肾小球压力感受器接收到升高血压刺激后，向脑干血压调节中枢传输信号，中枢兴奋传出升高血压信号。
基于这些发现，推测阻断肾神经可能有一定的降压效果。
去肾交感神经术(renal denervation，RDN)的原理是破坏肾脏交感传入和传出神经，以达到减弱肾脏和全身交感神经活性，从而降低血压。目前可以采用多种手段进行RDN治疗，但主要的RDN随机临床试验使用射频能量和超声能量[3]。
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RDN射频消融导管第一代代表产品是Symplicity Flex™，系单电极线型射频导管（图1）。在概念验证试验Symplicity HTN-1及药物对照试验Symplicity HTN-2中发现，用该系统RDN的降压效果和安全性良好[4，5]。随后的随机假手术对照Symplicity HTN-3试验再次验证了安全性，但两组间降压疗效未达到显著性差异[6]，引发了对该疗法有效性的极大争议，提示有两方面问题需要解决：1）需要选择RDN合适的患者；2）单电极线型射频导管阻断肾神经的效能不够[7，8]。
图1.经典的Symplicity™肾去交感消融导管及射频信号发生器
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随后两个各80例高血压患者的SPYRAL HTN off/on-MED随机假手术对照临床试验使用Spyral™系统（四电极螺旋型射频导管，图2），消融范围从肾动脉主干扩大到主干加一级大分支近端，消融点数从原来每侧平均5个增加到20个点。这两个试验改进了患者入选标准，均采用了通过测量动态血压时取尿液分析降压药物，以调查患者的依从性。中期分析表明，24小时平均降压幅度RDN组较假手术组低约5/3 mmHg，达到了研究设定的目标[9，10]，重新燃起RDN治疗高血压的希望[11]。
图2.Symplicity Spyral™系统
SPYRAL PIVOTAL OFF-MED研究的样本量增至331例，3个月随访表明RDN组较假手术组24-h动态血压低4.0/3.1 mm Hg（图3），进一步明确了RND确实有一定的降压作用[12]。
图3. SPYRAL PIVOTAL OFF-MED研究随访3个月时血压变化情况
去肾神经导管系统应用腔内超声能量是基于其穿透距离（4~8 mm）较射频(<4 mm)远的物理学特性，且环形发射，理论上能四象限损伤离肾动脉内膜更远、更多的肾神经。使用该器械的随机假手术对照的研究RADIANCE-HTN包括两个研究：不用降压药的SOLO研究和用锁定降压药的TRIO研究。RADIANCE SOLO研究（RDN组74例，对照组72例）的二组差异在2个月时为-6.3 mm Hg，6个月时为-4.3 mm Hg，提示用超声能量RDN近期安全有效，中远期疗效还在随访中[13]（图4）。刚发表的RADIANCE-TRIO研究结果也类似[14]（图5）。有关这二种能量RDN的三臂随机对照研究表明，肾动脉主干+分支近端射频组和肾动脉主干超声组的降压疗效相似，但小幅度优于肾动脉主干射频组[15]，提示通过单纯更多阻断肾神经并不能显著提高降压效果。
图4. RADIANCE-HTN SOLO 随访2个月和6个月试验结果
图5.基线、2个月和6个月时的动态血压监测情况
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目前已经完成的RDN假手术对照随机临床试验总体显示（见表1，2，3）[16]，对RDN有明确降压应答的患者比例在2/3至3/4之间，提示目前的RDN入组标准仍有缺陷；另外，Symplicity HTN-3之后的随机临床研究，RDN较假手术降压幅度24-h动态血压约4/2 mm Hg，诊室血压约6/4 mm Hg，与目前常用的一线降压药比较并无明显优势，这也给RDN的临床应用带来了巨大挑战。因此，显而易见，当前RDN治疗高血压面临更多深层次的问题和挑战。
表1. 2014-2021年已发表的RDN假手术对照随机临床试验降低24-h动态血压结果汇总
表2. 2014-2021年已发表的RDN假手术对照随机临床试验降低诊室血压结果汇总
表3. 2014-2021年已发表的RDN假手术对照随机临床试验降压结果汇总
根据RDN治疗高血压的假设，选择肾交感神经兴奋性过高的患者行RDN才可能出现明显的降压效果。但高血压的病理生理机制复杂，不同的高血压个体是否均存在肾交感神经兴奋性过高？比例是多少？这些情况我们至今并未清楚。因此，RDN可能并不适合所有高血压患者。目前尚缺乏适当的测量肾交感神经兴奋性方法，缺乏准确选择适合患者的方法，缺乏即刻确定肾神经是否被充分破坏的可靠方法，缺乏预测术后血压应答的手段，这些都给RDN的临床应用带来了巨大挑战[17]。目前的消融器械只能做到消融神经，而不能判断肾交感神经兴奋的情况。
未来我们应该在术前、术中以及术后客观地评价肾交感神经与血压的关系，即在术前监测到肾交感神经的传出和/或传入的过度兴奋信号与高血压伴随，人工输入这种电信号可引发肾交感神经过度兴奋伴随血压急剧上升；RDN术中监测到肾交感神经的兴奋信号逐渐减弱至消失，RDN后再次输入信号刺激肾交感神经，但血压不再上升。如果能做到这些，应该可以识别适合RDN的患者，预测RDN的降压幅度，判断RDN的手术终点。这样，RDN治疗高血压就会更加科学合理，设置假手术组也就没有必要了[18]。
我们应该在这个方向进行系统深入研究，解决RDN临床应用中遇到的这些挑战性问题，夯实RDN治疗高血压的基础。在进一步研发肾神经专用检测设备过程中，逐步建立并完善检测交感神经兴奋性和定位交感神经束的方法，使RDN建立在可靠的技术平台上。我们有理由相信，随着这个技术平台的成熟，全身器官的植物神经调节机制研究将跨入新时代，对一些植物神经功能紊乱疾病的认识可能会有重大突破。
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