导语：近日，Finerenone Ⅲ期临床研究的汇总分析——FIDELITY研究全文在线发表于《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）[1]。之前，FIDELITY研究主要结果已于2021年欧洲心脏病学会（ESC）年会上公布，为新一代非甾体高选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）Finerenone的心血管与肾脏双重获益再添力证，其研究全文发布则提供了更多详细数据。让我们一睹为快。
一、FIDELITY研究方法及受试者心血管风险特点
研究目的及设计
FIDELITY研究是一项预先设定的荟萃分析，汇总了Finerenone Ⅲ期临床研究——FIDELIO和FIGARO的个体化患者数据，旨在更广泛的、能涵盖各种不同严重程度慢性肾脏病（CKD）合并2型糖尿病（T2D）的患者群中再次评估Finerenone的有效性和安全性。
FIDELITY研究共纳入13 171例轻至重度CKD合并T2D患者，在标准治疗基础上按1:1比例随机接受Finerenone 10 mg/20 mg（n=6519）或安慰剂（n=6507）治疗，中位随访3年。主要纳入标准为CKD（eGFR≥25 ml/min/1.73m2，UACR 30~<5000 mg/g）合并T2D，已接受可耐受最大剂量的RAS抑制剂治疗，血清钾≤4.8 mmol/L；排除有症状的射血分数降低的慢性心力衰竭患者等（图1）。
研究的主要终点为心血管复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心力衰竭住院的复合终点）以及肾脏复合终点（发生肾衰竭、eGFR较基线降低≥57%且持续至少4周或肾性死亡的复合终点）。
图1. FIDELITY研究方法
基线心血管风险特点
FIDELITY研究人群中相当一部分比例患者伴有心血管风险因素或心血管疾病史，96.6%（12566/13026）患者既往有高血压病史，45.6%（5935/13026）患者有心血管疾病史，30.7%（3997/13026）患者有冠状动脉疾病史，7.7%（1007/13026）患者有心衰病史。
值得注意的是，在基线时受试者的心血管风险因素也均已得到很好控制，平均血压137/66 mm Hg，平均HbA1c 7.7%，且99.8%接受可耐受最大剂量的RAS抑制剂治疗，97.7%接受降糖治疗，72.2%接受他汀类药物治疗。也就是说，该研究是在已接受充分标准治疗的基础上应用Finerenone，来进一步挑战更大的心肾获益。
二、FIDELITY研究有效性及安全性结果
心血管获益
与安慰剂相比，Finerenone显著降低心血管复合终点风险达14%（HR=0.86，95%CI：0.78~0.95，P=0.0018，图2），显著降低心衰住院风险达22%（HR=0.78，95%CI：0.66~0.92，P=0.003，图3）。
图2. Finerenone显著降低心血管复合终点风险
图3. Finerenone显著降低心衰住院风险
亚组分析显示，无论患者有无心血管病史，也无论基线收缩压（SBP）如何，Finerenone均表现出一致的心血管获益（交互P值均>0.05）。其中，有心血管病史者及SBP较高者（≥137 mm Hg）的心血管复合终点风险降低从数值上更为显著（分别为HR=0.83，95%CI：0.74~0.94；HR=0.84，95%CI：0.74~0.95）。这提示，合并心血管疾病或血压较高的患者或许能够从Finerenone治疗中得到更大获益。
此外，其他基线人口学及临床特点亚组分析均显示了Finerenone心血管获益的高度一致性，包括无论基线eGFR或尿白蛋白肌酐比（UACR）如何，是否接受SGLT2i或GLP-1RA治疗等（交互P值均>0.05）。值得注意的是，尽管Finerenone心血管获益不受患者来自哪个地区的影响，但仅从数值来看，与欧洲和北美地区相比，亚洲地区（全研究人群占比24.6%）和拉丁美洲地区（占比11.0%）受试者的心血管获益更为明显，其中亚洲地区心血管复合终点风险显著降低达20%（HR=0.80，95%CI：0.65~0.99），提示该研究中Finerenone心血管获益主要是由亚洲地区受试者驱动的。
肾脏获益
在肾脏复合终点方面，与安慰剂相比，Finerenone显著降低肾脏复合终点风险达23%（HR=0.77，95%CI：0.67~0.88，P=0.0002，图4）。而且，除肾性死亡发生率太低而无法进行组间比较外，Finerenone组肾脏复合终点的所有组成部分均显著低于安慰剂组。
图4. Finerenone显著降低肾脏复合终点风险
此外，在eGFR自基线持续降低≥40%的肾脏复合终点方面，Finerenone显著降低风险达15%（HR=0.85，95%CI：0.77~0.93，P=0.0004）。
FIDELITY研究的主要有效性结果总结如图5所示。
图5. FIDELITY研究中Finerenone治疗的有效性结果
安全性结果
在安全性方面，Finerenone总体不良事件发生率与安慰剂无显著差异。Finerenone对血压影响较轻微，安慰剂校正后4个月的SBP降幅为3.7 mm Hg。尽管Finerenone组高钾血症发生率较安慰剂有所升高（14.0% vs. 6.9%），但血钾升高幅度极低，Finerenone组较基线平均血钾最大变化仅升高0.21 mmol/L，且因高钾血症永久停药率较低，仅为1.7%（发生率0.66/100患者年），对临床影响非常小。此外，因Finerenone对盐皮质激素受体的选择性高，未发现性激素相关不良反应，男性乳房发育等性副作用低于安慰剂组（0.1% vs. 0.2%）。
三、从心血管疾病负担看新型非甾体类MRA Finerenone的临床意义
糖尿病与CKD均为心血管疾病的独立危险因素，两者共病则进一步增加心血管事件发生风险。实际上，对于T2D合并CKD患者来说，心血管疾病是主要致死和致残病因[2]。研究显示，尽管使用标准RAS抑制剂治疗，甚至加用SGLT2i和GLP-1RA治疗，患者仍存在心血管死亡或CKD进展的高风险[3]。T2D合并CKD已成为心血管疾病防治领域面临的重大问题，目前亟需寻找新的治疗方法来突破现有困境。FIDELITY等临床研究探索新一代非甾体类MRA药物Finerenone的意义也就在于此。
Finerenone是全球首个被证实能够为T2D合并CKD患者带来心肾双重获益的MRA。美国食品药品监督管理局（FDA）于2021年7月批准Finerenone用于降低T2D合并CKD成人患者的eGFR持续下降、终末期肾病（ESRD）、心血管死亡、非致死性心肌梗死以及因心力衰竭住院的风险。
为何Finerenone能够为T2D合并CKD患者带来心肾获益？从机制来看，盐皮质激素受体（MR）信号通路异常激活是诱发心脏和肾脏损伤的重要通路之一。盐皮质激素受体过度活化可导致心脏（心肌肥厚、心室重构、心肌缺血/梗死等）、血管（纤维化、僵硬度增加等）、肾脏（蛋白尿、肾小球硬化等）等靶器官损害。因此，阻断MR过度激活是T2D合并CKD的重要治疗靶点。作为新一代非甾体高选择性MRA，相较于既往甾体类MRA，Finerenone对盐皮质激素受体选择性更高、亲和力更强，效力强大的同时安全性更佳[4]，可有效阻断盐皮质激素受体过度活化带来的多种损害（图6）。
图6. Finerenone作用机制：强效抑制MR过度激活，阻断由此途径介导的血管内皮功能损伤和不良心血管事件
目前，无论是Finerenone Ⅲ期临床项目的单独研究（FIGARO和FIDELIO），还是汇总分析（FIDELITY），其结果均高度一致地证实了Finerenone可在现有标准治疗的基础上为T2D合并CKD患者带来进一步的心血管获益，同时兼具肾脏获益。
四、结语
FIDELITY研究充分证实，对于轻至重度CKD合并T2D患者，在心血管风险因素得到控制且应用最大耐受剂量RAS抑制剂的基础上，使用Finerenone还可进一步带来明显的心血管获益，包括降低心血管复合终点、降低心力衰竭住院风险、降低心血管死亡等，且在不同基线人口学及临床特点的亚组之间表现出心血管获益的高度一致性。其中，对于有心血管疾病史、血压较高的人群、亚洲地区人群，Finerenone有可能存在心血管获益更佳的趋势。此外，FIDELITY研究也再次证实了Finerenone的肾脏获益及良好安全性。
目前，Finerenone是唯一获美国FDA批准用于治疗T2D合并CKD患者的MRA，期待其早日在中国获批上市，为进一步减轻我国心血管疾病负担提供全新解决方案。
参考文献：
1. Agarwal R， et al .European Heart Journal (2021) 00， 1–12. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab777.
2. 孙艺红， 等. 中华内科杂志. 2021; 60(5): 421-437.
3. GBD Chronic Kidney Disease Collaboration. Lancet， 2020; 395(10225): 709-733.
4. Barfacker L， et al. Chem Med Chem. 2012; 7(8): 1385-1403.