提高肿瘤患者存活率是精准医疗和个体化分子免疫治疗的首要目标。新型抗肿瘤治疗的发展使肿瘤患者生存率显著提高，包括化疗（如蒽环类）、放射治疗、靶向治疗（如多激酶抑制剂、单克隆抗体）和免疫疗法。尽早发现与监测抗肿瘤治疗伴随而来的心脏毒性成为临床医生困扰的问题，AHA声明通过发现心脏生物标志物对抗肿瘤治疗前进行心血管风险分层、抗肿瘤治疗期间监测心脏毒性和发现肿瘤幸存者潜在的心血管损伤中存在的局限性，突出将生物标志物、多模态成像技术、基因组学和数字化数据的整合的重要性，为未来生物标志物研究提供方向，现做以解读。
1、基于生物标志物的肿瘤心脏病管理策略
肿瘤心脏病学中的生物标志物有三个主要目的：（1）强化治疗前的心血管风险分层；（2）尽早发现治疗过程中心脏毒性的亚临床证据；（3）指导肿瘤幸存者的长期心脏毒性监测。故生物标志物在具备检测便捷、价格合理、可提供新的具有指导性意义等特征的同时，还必须满足其受肿瘤本身影响较小并能反映导致心脏毒性机制的特定因素、具有高敏感性及特异性、能够预测短期和中期心血管结局。
目前已发布的肿瘤心脏病学指导性声明都考虑对肿瘤患者进行临床指标、血液生物标志物和多模态成像组合的综合评估，在治疗前强化危险分层和指导医疗决策，在治疗中制定监测频率和检测心血管毒性的亚临床证据，在治疗后确定长期随访进行心血管毒性监测（图1）。组合中的每个组成部分在不同研究中的权重和评估时间并不一致，反映了目前仍然缺乏跨研究和人群的明确数据。
目前多项队列研究正在进行中，可能有助于进一步验证和描述生物标志物在临床中的作用。考虑到肿瘤患者的异质性，在队列研究中确定可重复生物标志物的预测价值，并将这些数据与多中心电子健康病历的结果相结合，可能有助于肿瘤患者的心血管健康。这些研究结果有望更好地确定从心脏保护治疗中受益的人群、选择合适的心脏保护策略与时机。
图1 生物标志物在肿瘤心脏病学中的应用：整合生物标志物的临床工作流程模型
2、现有生物标志物的特征，证据和局限性
2.1、生物标志物——运动能力
运动肿瘤学是关注运动在肿瘤治疗中的作用，运动能力是指个体进行有氧运动或最大耗氧量的能力，肿瘤患者心肺活动能力下降，其可作为衡量心脏毒性的评价指标。美国心脏协会最近发布的科学声明详细说明了具有心脏毒性风险肿瘤患者的多模式康复计划，建议在进行心肺运动测试或6分钟步行试验之前先评估患者心肺活动安全性。
2.2、血液生物标志物
血液生物标志物的大部分研究集中在心肌损伤和左心室功能障碍上，但大都局限于接受蒽环类药物或抗HER2靶向治疗或两者兼有的肿瘤患者的心脏毒性，研究较少关注心脏生物标志物在浸润性心肌病、接受过蛋白酶体抑制剂、放射治疗或免疫疗法治疗的患者中的潜在临床相关性。此外，针对心血管关键的几种生物标志物仍需要在肿瘤心脏病学中进行验证（包括氧化应激、细胞凋亡、炎症、细胞外基质转换、纤维化、血管功能和凝血）。
2.3、化疗、靶向治疗和放疗所致心肌损伤和左心室功能障碍
最近的一项大型荟萃研究通过评估肌钙蛋白（TnT或TnI）或利钠肽（BNP或NT-proBNP）是否可以预测抗肿瘤治疗相关的左心室功能障碍。尽管受到肿瘤种类、疗法、终点事件和检测手段不同的限制，但仍显示了肌钙蛋白升高与左室收缩功能障碍风险之间存在显著的关联。对仅限于蒽环类药物或曲妥珠单抗或两者的研究的最新分析显示，NT-proBNP水平升高会使左心室功能障碍风险增加2倍。
2.4、浸润性心肌病
轻链淀粉样变是一种浆细胞疾病，其特征是免疫球蛋白轻链聚集，随后淀粉样原纤维在各器官沉积。由于心脏受累程度是影响发病率和死亡率的主要因素，因此心肌生物标志物在评估疾病预后方面起着关键作用。修订后的Mayo分期系统基于810例新诊断的轻链淀粉样变性患者的预后，包括2个心脏毒性标志物（TnT和NT-proBNP），若TnT≥0.025 ng/mL（或高敏TnT≥40 pg/mL），NT-proBNP ≥1800，血清轻链浓度≥18 mg/dL各赋值1分。0到3分的总数分别对应于Mayo分期的I到IV期。其中，I期的中位总生存期为94.1个月，而IV期为5.8个月。在骨髓瘤等浆细胞代谢障碍的治疗中，NT-proBNP 水平也可以预测蛋白酶体抑制剂反应中的不良心血管事件，但需要进一步研究以进行验证。
2.5、免疫治疗相关的心脏毒性
生物标志物在预测和监测新型免疫疗法（尤其是免疫检查点抑制剂）的心血管并发症方面的价值鲜为人知。一项对252名接受免疫检查点抑制剂治疗的肺癌患者进行的单中心回顾性研究发现，TnI升高>0.01 ng/mL或BNP >100 pg/mL的患者发生主要不良心血管事件的风险增加。CAR-T疗法可导致细胞因子急剧增加（如IL-6）和相关的细胞因子释放综合征，虽然可通过使用抗IL-6抗体治疗，但目前并没有具体的管理指南。
2.6、多模态成像
超声心动图以及心脏磁共振已被更广泛地用于识别心肌损伤、浸润、炎症和左室功能障碍。其中，超声心动图已被众多指南推荐为具有心脏毒性的抗肿瘤相关治疗期间和之后左室功能障碍的主要成像生物标志物，并且左心室整体纵向应变（LVGLS）可以提供更多指导信息。一项多中心研究发现在接受蒽环类药物和曲妥珠单抗治疗的患者中，通过评估LVGLS≥12%相对降低与LVEF绝对降低> 10%对抗肿瘤治疗相关的心脏功能障碍（CTRCD）的作用。尽管通过应用LVGLS诊断并接受CTRCD治疗的患者明显多于LVEF组（13.1% vs 7%；P=0.013），但在1年后LVGLS与LVEF之间没有显著差异。因此，有必要进一步研究评估心脏保护治疗的超声指标起始阈值和基于这两种策略的长期结果。
虽然在接受潜在心脏毒性抗肿瘤治疗的患者中，心脏磁共振在评估LVEF恶化方面的效用很高，但对于经超声心动图检查质量较差的患者，才可以考虑适当使用心脏磁共振LVEF来筛查和监测CTRCD。除了评估左心室容积、质量和LVEF外，心脏磁共振还可以通过评估左心室心肌T2和T1以及钆增强方法来表征左心室心肌组织。这些技术具有以下前景：（1）识别早期左心室心肌特性的变化，预测未来左心室的恶化；（2）鉴别抗肿瘤治疗患者左心室功能障碍的发病机制；（3）了解CTRCD的机制。
18F脱氧葡萄糖常规用于识别心肌炎的证据，并已显示与蒽环类药物毒性有关的葡萄糖利用的证据。但由于高昂费用和电离辐射，心脏正电子发射断层扫描技术尚未广泛应用于肿瘤患者。
3、新型生物标志物
随着医学领域的计算机技术和分析技术相结合，涌现出许多新兴研究方法，包括了数字物理测量、单细胞转录组学以及遗传学研究，有助于发现特异性新型生物标志物。
3.1、数字标志物
可穿戴式器械（如智能手表）在检测肿瘤患者的心血管健康和运动表现方面具有重要作用。在可穿戴式器械实时数据（静息心率、血压、运动后反应、运动强度）的帮助下，可提升既往用于肿瘤患者的粗略功能状态评分（0—功能正常到5—死亡）。
3.2、疾病早期阶段的生物标志物
一些新型生物标志物已被证明可用于检测和预测蒽环类药物、曲妥珠单抗、放射治疗所导致的心脏毒性。其中，氧化应激生物标志物的潜在价值已经得到证实，包括髓过氧化物酶、精氨酸—一氧化氮代谢物、生长分化因子-15。还有一些反映血管内皮功能的生物标志物，包括胎盘生长因子，可以检测放射治疗引起的心脏损伤。值得注意的是，许多新型生物标志物与肿瘤进展息息相关，因此在确定其临床相关性和应用时，应考虑新型生物标志物与肿瘤的混杂效应。
3.3、高通量生物检测技术
使用多重生物标志物可以促进临床医生对致病机制的理解，发现更多生物标志物及其机制，改进诊断方法和预后评估，并使得治疗个体化。目前技术平台和计算程序可以在几周到几个月的时间内同时测量少量生物样本中的数百万个分子标记（图2）。
图2 肿瘤心脏病学新型物标志物发现平台：多维数据采集技术和发现策略
3.4、基因组学
在抗肿瘤治疗相关的心肌病中，不同患者对此疾病治疗的敏感程度不同，存在异质性，而这种异质性不能完全通过临床因素解释，这说明还有基因遗传因素参与其中。多项研究显示，基因CELF4（肌节功能）、RARG（拓扑异构酶-2β表达）、SLC28A3、UGT1A6（均为药物基因组）的5项变异和rs28714259的基因间变异可作为解释个体化风险不同的强有力证据。在另一项研究中，患者接受蒽环类和曲妥珠单抗药物治疗，发现了其它6种基因位点：LDB2，BRINP1，chr6 intergenic，RAB22A，TRPC6，LINC01060。DNA测序可用于评估肿瘤组织中的体细胞突变，目前有一些关于体细胞突变在心血管疾病中的作用数据。例如，造血系统中的体细胞突变，称为克隆性造血，这一突变的发生随年龄增加而逐渐增加，它既是血液恶性肿瘤的先兆，又是心血管事件的危险因素，成为遗传流行病学研究的热点。
3.5、分子生物学技术
组学技术平台包括转录组学、表观基因组学、代谢组学、蛋白质组学。新一代测序方法与计算机生物技术相结合，可使大部分基因转录成功能性非编码RNA分子，包括microRNAs， long noncoding RNAs， circular RNAs。这些RNA分子反过来控制基因的转录表达、表观遗传和翻译后修饰过程，可作为潜在的生物标志物以及治疗靶点。例如，microRNA 146a通过9b因子与TATA结合蛋白（p53稳定剂）相联系，从而抑制阿霉素诱导的心肌细胞凋亡并改善其自噬能力。
目前最新质谱分析法可使少量（＜100μL）的血浆/血清来测量成百上千种蛋白质。蛋白质组学分析使得人们发现了能预测心血管事件的重要生物标志物，并开始将其应用于肿瘤心脏病学的小型研究中。考虑到许多心血管疾病和危险因素的潜在代谢基础，代谢组学已经成为发现心血管疾病生物标志物的另一个重要工具。代谢组学通常是利用质谱法对小分子代谢物的系统性测量，反映基因和蛋白质的功能活性。目前，代谢组学已经发现基于线粒体功能障碍的心力衰竭生物标志物，因此，这项技术有可能应用于心脏肿瘤学的生物标志物的发现。
3.6、诱导多能干细胞
与组学技术并行出现的一项革命性技术是诱导多能干细胞。诱导多能干细胞是对生物标志物的补充，能够结合CRISPR-Cas9基因编辑和对个体特殊遗传背景的药物效应模型，对基因组学进行功能性评估。诱导多能干细胞也被称为—芯片上的人，即干细胞是在实验室中从患者的皮肤成纤维细胞甚至血细胞中分离出来，并分化为相关的细胞类型，在个体化医疗中具有巨大潜力。诱导多能干细胞可能在为合适的患者确定合适的药物和合适的剂量等肿瘤心脏病学特殊应用中发挥重要作用。Burbridge等人的一项研究中证明，从有阿霉素诱导心肌毒性病史的患者身上所获得的多能干细胞，相比于那些没有经历阿霉素心脏毒性的患者，对阿霉素毒性更敏感。线粒体和代谢功能受损也证明了这一点。
3.7、心血管成像技术
目前，使用新型稳定的放射性同位素成像技术正在研究中，以期待超越当前用于不同阶段的肿瘤心脏病患者的成像手段。新的应用可包括评估心肌和血管壁的代谢和分子变化，以及心血管和肿瘤微环境。
未来研究重点及小结
由于精准医学的出现，既往根据组织学分类的肿瘤现如今通过应用遗传学和生物标志物进行分类，促进了个体化医疗的发展。精准医学为肿瘤心脏病学领域提供了更多可能性，但这需要对潜在的病理生理学机制有充分认识。由于蒽环类药物、HER-2靶向治疗、血管内皮生长因子抑制剂、丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的作用，心脏收缩功能障碍在病理生理学上有所不同。所以无论是从诊断、还是治疗方法来看，精确的表型鉴定迫在眉睫。特定的肿瘤可能对心脏有不同的影响，使临床情况进一步复杂化，这需要心血管专家与肿瘤专家密切合作。
刘莹教授
大连医科大学附属第一医院
医学博士、博士生导师、主任医师、教授；大连医科大学附属第一医院 心血管病医院 心力衰竭与结构性心脏病科主任。致力于心力衰竭、心肌病及高血压等心血管疾病的基础与临床研究；积极开展心肌病的精准诊治和管理；推动肿瘤心脏病学的早期筛查和诊治；建立规范心血管疾病的抗凝管理体系；曾赴美国Cleveland Clinic及瑞典Lund University研修。主持国家自然科学基金2项；国家自然科学基金联合基金重点支持项目1项；省自然科学基金1项；曾在《BBA - Molecular Basis of Disease》《ESC Heart Failure》《European Heart Journal》《JACC: Cardio-oncoloy》等中英文期刊发表相关学术论文80篇。主编《规范化抗凝门诊实用手册》；《肿瘤心脏病治疗手册》副主编；参编书籍10部。并获得辽宁省科技进步一等奖、黑龙江省科学技术进步二等奖、黑龙江省医药卫生科技进步一等奖和大连市科学技术一等奖。目前担任中华医学会心血管病专委会心力衰竭学组委员；中国医师协会心血管内科医师分会心血管精准医学与罕见病学组委员；国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会委员；转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）全国专家学组秘书长；中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会委员；中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专业委员会 常委；中国医师协会心血管内科医师分会肿瘤心脏病学专业委员会委员；中国老年医学学会肿瘤心脏病学专业委员会常委；辽宁省医师协会心血管内科医师分会 心力衰竭专业委员会委员；辽宁省细胞生物学会心力衰竭专业委员会副主委；大连医师协会心力衰竭专业委员会副主委。