导语
近日，在2021美国心脏协会（AHA）科学年会上，希腊雅典国立卡波蒂斯坦大学Gerasimos Filippatos教授公布了非甾体高选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）Finerenone在心脏结局方面的更多结果。
无论是FIGARO研究心衰结果二次分析，还是FIDELITY研究心衰亚组分析，其结果均一致证实，2型糖尿病（T2D）合并慢性肾脏病（CKD）患者应用Finerenone可进一步改善心脏结局，且获益不受有无心衰病史及基线肾功能的影响。
FIGARO研究心衰结果二次分析：Finerenone显著改善心衰结局，且不受有无心衰病史影响
研究概述：FIGARO是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究，共纳入全球7437例T2D合并CKD患者。在患者血压及血糖控制良好、并使用了可耐受的最大剂量RAS抑制剂治疗的基础上，患者以1:1比例随机接受Finerenone或安慰剂治疗，中位随访时间3.4年。研究结果显示，Finerenone显著降低主要心血管事件复合终点风险达13%（HR=0.87，95%CI：0.76~0.98，P=0.026），其中心衰住院风险降低达29%；同时亦可明显改善肾脏结局[1]。
Gerasimos Filippatos教授在AHA2021会议期间介绍了FIGARO研究心衰二次分析结果，新分析旨在评估有或无心衰病史的患者新发心衰以及心衰相关结局的情况。他特别强调，基线时患者的心血管风险因素（如高血压、高血糖等）已得到很好控制，且患者已接受了可耐受的最大剂量RAS抑制剂治疗，在此基础上应用Finerenone治疗仍可进一步带来以下心脏获益[2]：
新发心衰
该二次分析共纳入7352例患者，基线时92.2%（6781例）患者无心衰病史，7.8%（571例）有心衰病史。结果发现，对无心衰病史的患者，Finerenone显著降低新发心衰风险达32%（HR=0.68，95%CI：0.50~0.93，P=0.016，图1）。而且，两条曲线在6个月内即明显分离，提示Finerenone治疗早期即可获益，并且获益持续存在。
图1. Finerenone显著降低新发心衰风险
心血管死亡/心衰住院
Finerenone显著降低心血管死亡或首次心衰住院风险达18%（HR=0.82，95%CI：0.70~0.95，P=0.011）；显著降低心血管死亡或全部心衰住院风险达21%（HR=0.79，95%CI：0.66~0.95，P=0.013）。亚组分析显示，无论有无心衰病史，Finerenone均可降低心血管死亡或心衰住院风险（图2）。
图2. 无论有无心衰病史，Finerenone均可降低心血管死亡和心衰住院风险
FIDELITY研究心衰亚组结果：Finerenone显著改善心衰结局，且不受基线肾功能影响
研究概述：FIDELITY研究是一项预先设定的荟萃分析，汇总了Finerenone Ⅲ期临床研究——FIDELIO和FIGARO的个体化患者数据，共纳入13171例T2D合并轻至重度CKD患者，在标准治疗基础上随机接受Finerenone或安慰剂治疗，中位随访3年。结果显示，Finerenone可显著降低心血管复合终点风险达14%（P=0.0018），同时降低肾脏复合终点风险达23%（P=0.0002）[3]。
Gerasimos Filippatos教授同时介绍了FIDELITY研究心衰亚组结果。与FIGARO研究类似的是，FIDELITY研究人群在基线时心血管风险因素也均已得到很好控制，平均血压137/66 mm Hg，平均HbA1c 7.7%，且100%接受可耐受最大剂量的RAS抑制剂治疗。与FIGARO研究不同的是，FIDELITY研究纳入的CKD患者更为广泛，囊括了从轻到重度的CKD患者。
为评估Finerenone在总体人群以及基线时不同估算肾小球滤过率（eGFR）和尿白蛋白肌酐比（UACR）亚组人群中的心衰相关结局，特开展了FIDELITY心衰亚组分析，其最新结果如下[4]：
首次心衰住院
Finerenone显著降低首次心衰住院风险达22%（HR=0.78，95%CI：0.66~0.92，P=0.003，图3）。而且，两条曲线较早实现了分离，提示Finerenone在治疗早期即可带来获益。
图3. Finerenone显著降低首次心衰住院风险
全部心衰住院和心血管死亡/全部心衰住院
Finerenone显著降低全部（首次和复发）心衰住院风险达21%（HR=0.79，95%CI：0.64~0.96，P=0.021）；显著降低心血管死亡或全部心衰住院风险18%（HR=0.82，95%CI：0.72~0.95，P=0.006，图4）。
图4. Finerenone显著降低心血管死亡/心衰住院风险
心脏获益与基线肾功能无关
无论患者基线eGFR和UACR如何，Finerenone均可带来一致的心衰获益（图5）。对于eGFR≥60 ml/min/1.73 m2亚组，Finerenone带来的获益数值上更为明显，提示CKD患者在病程早期尽早应用Finerenone获益可能更佳。
图5. 无论基线eGFR或UACR水平如何，Finerenone均带来一致心衰获益
总 结
FIGARO研究及FIDELITY研究心脏结局新结果提示：
对于合并轻至重度CKD的T2D患者，在心血管风险因素得到控制且应用最大耐受剂量RAS抑制剂的基础上，使用Finerenone还可进一步带来明显的心脏获益，包括降低新发心衰风险、降低首次心衰住院风险、降低心血管死亡/心衰住院复合终点等。
Finerenone改善心衰结局的获益与有无心衰病史和基线肾功能情况无关，提示广泛的T2D合并CKD患者均可从中受益。
从亚组分析看，对于eGFR≥60 ml/min/1.73 m2的患者，Finerenone带来的心脏获益数值上更为明显，可能提示了尽早应用Finerenone能带来更大心脏获益。
Finerenone是首个被证实可为T2D合并CKD患者带来心血管/肾脏双重获益的非甾体高选择性盐皮质激素受体拮抗剂，此次AHA心衰获益新结果的发布为其心血管获益再添力证。
Finerenone Ⅲ期临床项目回顾
Finerenone Ⅲ期临床项目包括FIGARO和FIDELIO两项研究，共纳入全球超过1.3万例患者，涵盖1~4期严重程度不同的CKD合并T2DM患者，旨在评估在接受标准治疗基础上，Finerenone与安慰剂相比在心血管和肾脏方面的获益。
两项研究分别以心血管结局和肾脏结局为主要终点，从FIDELIO研究的T2D合并中重度CKD患者，扩展至FIGARO的轻中度CKD患者，相互补充、互为印证。两项研究高度一致的结果表明，对于严重程度不同的CKD合并T2D患者，Finerenone既能降低其心血管相关死亡和心血管事件的发生，又可延缓肾功能减退。
关于Finerenone
盐皮质激素受体过度活化可导致心脏（心肌肥厚、心室重构、心肌缺血/梗死等）、血管（纤维化、僵硬度增加等）、肾脏（蛋白尿、肾小球硬化等）等靶器官损害。目前，Finerenone是唯一获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗T2D合并CKD患者的MRA。作为新一代非甾体高选择性MRA，相较于既往甾体类MRA，Finerenone对盐皮质激素受体选择性更高、亲和力更强，效力强大的同时安全性更佳[5]，可有效阻断盐皮质激素受体过度活化带来的多种损害。
2021年7月9日，Finerenone已被美国FDA批准用于降低T2D合并CKD成人患者的eGFR持续下降、终末期肾病（ESRD）、心血管死亡、非致死性心肌梗死以及因心力衰竭住院的风险。Finerenone目前已在美国上市，期待其能早日在中国获批，造福更多患者。
参考文献：
1. Bertram P， et al. Published at NEJM on August 28， 2021.DOI: 10.1056/NEJMoa2110956.
2. Filippatos G. Finerenone in patients with stage 1-4 chronic kidney disease and type 2 diabetes: a secondary analysis of heart failure from the FIGARO-DKD trial. Presented at 2021AHA meeting.
3.https://www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/Finerenone-benefits-patients-with-diabetes-across-spectrum-of-kidney-disease.
4. Filippatos G. Finerenone in mild to severe chronic kidney disease and type 2 diabetes: a FIDELITY subgroup analysis on heart failure outcomes. Presented at 2021AHA meeting.
5. Barfacker L， et al. Chem Med Chem. 2012;7(8):1385-1403.