编者按：2021欧洲心脏病学会（ESC）年会Late Breaking Science in Artificial Intelligence & Digital Health公布了三项最新科学研究，本刊特邀中国人民解放军总医院陈韵岱教授团队对其中的两篇研究进行专题点评，与您一同深入学习。

 

 

 

    Lancet 2014年一项meta分析[1]纳入10项关于β受体阻滞剂对比安慰剂的随机对照研究，研究发现，在具有窦性心律的心衰患者中，β阻滞剂可以降低全因死亡率，而对于合并房颤的心衰患者，β阻滞剂组的死亡率未见明显降低。即使在房颤各亚组中，也均未见到β阻滞剂组与对照组死亡率的显著差异。CardAIc-cluster试图用新型的机器学习方法进一步识别在上述两类心衰患者中对β阻滞剂可能具有正性应答的潜在人群。

 

    研究人群来自11项双盲RCT研究，共计18637例心衰患者。排除标准为：1）基线EF≥50%或LVEF数据缺失；2）基线ECG缺失或快心室率的患者；3）在CIBIS和CHIRSTMAS研究中的患者（CHIRSTMAS研究排除了房颤患者）；4）基线资料不全的患者。经筛选后，共计15659例纳入后续统计分析。中位随访时间1.3年（IQR：0.9-1.9年）。其中，12822例患者基线时具有窦性心律，随访中共计死亡2028例（15.8%）；2837例患者为房颤心率，其中578（20.4%）例死亡。

 

    该研究使用非监督学习方法，即聚类分析，构建机器学习模型，识别两种心衰人群中数据特征相似的患者，并将其归为6类，并进一步比较这6类患者对β受体阻滞剂反应应答的差异（反应为β受体阻滞剂vs.安慰剂OR值的差异）。具体数据分析过程如下：首先进行数据的清洗与转换，在此基础上，使用自编码器（autoencode）进行数据降维（autoencode可以在最大限度保留数据信息的基础上对源数据进行降维），而后通过无监督学习方法---聚类分析，进一步构建机器学习模型，将相似的特征或人群进行分组。同时，通过gap statistics 方法确定聚类分析所判定的类的数目（即机器学习模型需要将人群或特征分为几组）。最后，使用轮廓系数（Silhouette Coefficient）、Calinski-Harabasz 指标（又称 VRC(variance ratio criterion)）、Davies Boudin值对聚类效果进行定量客观评价。Bootstrapping(自助法)通过有返还的抽样方式构建子集，并通过对子集观察统计量的分析和比较，确定机器学习模型聚类分析结果的稳健性。使用留一法（leave-one trial out）进行交叉验证。

 

    根据对人群特征进行聚类分析，在心衰合并窦率及心衰合并房颤的两人群中，分别聚类分为6个组。在心衰合并窦率的人群分析中，β受体阻滞剂与总人群的全因死亡率下降相关，包括在6个聚类组中，大多数人群也得到了同样的结论（SR3、SR5、SR6）。（图1）值得注意的是，SR4组，人数相对较多，占有相当一部分比例，但未表现出具有统计学意义的结果。进一步分析，对比总人群特征，该人群更高龄，EF值相对更高，既往心梗患病率更高。在心衰合并房颤患者中，β受体阻滞剂与总人群的全因死亡率下降无关，然而AF2组中β阻滞剂OR<1且具有统计差异，该组人群相对更年轻，既往心梗患病率更低，BMI更高，应用β受体阻滞剂可能更获益。（图2）

 

 

图1 心衰合并窦性心律人群聚类分析结果

 

    注：聚类分析将总人群分为SR1-SR6，共6组。绿色圆圈代表人群数量，黑色点线代表OR值与95%CI

 

 

图2 心衰合并房颤患者聚类分析结果

 

 

    本研究在心衰合并窦性心律与心衰合并房颤两人群中，使用机器学习算法—聚类分析，识别对β受体阻滞剂可能具有正性应答的潜在患者人群。该研究创新性在于，纳入了11项双盲随机对照研究，通过严格筛选入排标准，使人群具有较高的同质性，从而进一步控制数据分析中可能出现的偏移。此外，该研究基于聚类分析模型，并引入自编码器，在最大数据特征保真度的情况下进行特征降维，同时，多种客观评价指标被引入，用于对机器学习模型的稳健性进行验证与评价。

 

    既往研究基于单一因素构建亚组，未考虑数据间潜在关联，不能识别心衰合并房颤患者中对β受体阻滞剂可能有正性应答的人群，而本研究中，机器学习模型的引入改变了传统统计学方法无法进一步解释的问题，但仍有几点不足需要注意。研究中使用的聚类分析是一种无监督学习方法，可视为一种数据约归技术，旨在将整体进行子集划分，以帮助我们探索数据的自然结构和分布规律。它的优点是可以挖掘高通量数据之间的潜在关系，寻找观察者所忽视的数据关联或解决传统统计学无法涉及的问题。然而，该方法不能对事物之间的联系或事物发展的因果关系做出进一步解释。另外，囿于较繁琐的数据处理或编码，机器学习模型大多扮演着“黑匣子”的角色，数据操作的具体流程无法得到展现。最后，目前各类研究中涉及到不同的机器学习算法，包括监督学习、无监督学习、强化学习等，然而，一方面缺少多种模型的横向比较研究，另一方面，对应不同的具体问题，应寻找更适合的机器学习手段。

 

    目前AI在药物研发领域的应用日益增多，通过机器学习算法、图像识别等技术手段，AI可对高通量、多维度数据进行归纳、分析、推演，从而高效率、高质量解决问题。其应用场景涉及精准医疗、药物靶点研发、危险分层等多个领域。如本研究，使用聚类分析为药物疗效的判定提供了新的解决思路。随着信息时代到来及技术手段的不断革新，相信AI在药物研发领域乃至生命科学领域，将大有所为。

 

    参考文献

    [1] Kotecha D， Holmes J， Krum H， et al. Efficacy of β blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis. Lancet. 2014;384(9961):2235-2243. doi:10.1016/S0140-6736(14)61373-8

 

 

    专家简介

 

 

    陈韵岱教授

 

    中国人民解放军总医院心血管病医学部，主任医师、博士生导师，心脏介入学和心血管影像学的学术带头人。现任解放军总医院心血管病医学部主任、全军老年心血管病研究所所长。兼任中国医疗保健国际交流促进会心血管病学分会主任委员、全军心血管内科专业委员会主任委员、中国医师协会胸痛专业委员会副主任委员/心血管内科医师分会常务委员、中华医学会心血管病学分会委员，《Journal of Geriatric Cardiology》（SCI收录）主编。

 

    先后主持国家及省部级课题21项；牵头国内外多中心临床研究22项，获省部级二等奖以上科技成果6项，作为第一完成人获国家科技进步二等奖1项（2019年）、省部级成果一等奖2项、二等奖3项，授权国家发明专利12项，近5年以第一或通讯作者在JACC、JACC-Cardiovascular Imaging和J Pineal Research等国际知名期刊发表论文143篇，IF最高20.59，主编专著5部。近5年牵头并发布心血管病行业指南或专家共识5项。

 

    个人完成各类复杂介入手术近万例，国内率先突破“介入禁区”的无保护左主干病变介入治疗，临床成果被国际指南收录并推广里该项技术的中国应用。完成全军首例经皮主动脉瓣膜置入术、顽固性高血压Simplicity射频消融、在国际上首次完成OFR在线分析指导临界病变介入手术、国际首次使用混合现实技术完成下腔静脉滤器植入术。

 

    创办“心脏影像与心脏干预-CICI大会”、“INSIGHT”介入诊疗提高班、进行24次国际手术转播，为军内外培养大量介入骨干，为印度，日本、巴基斯坦等国家和地区培养200余名国际介入人员。兼任三所高等医学院校博士生导师，培养毕业研究生101人，包括博士后8人，博士45人，硕士48人。