大连医科大学附属第一医院

　　张新鑫 张艳丽 方凤奇 刘基巍 夏云龙 刘莹

 

　　肿瘤心脏病学旨在最大程度地降低肿瘤患者心血管疾病的发病率和死亡率，需要肿瘤科医生与心血管内科医生的共同努力，强化早期评估、筛查与监测肿瘤患者心血管毒性，改善肿瘤幸存者的长期预后。本篇为「抗肿瘤治疗相关心血管毒性：筛查与监测（下篇）」，主要介绍肿瘤治疗相关心血管毒性的监测方法、抗肿瘤治疗期间监测和治疗流程以及未来研究方向。

 

　　肿瘤治疗相关心血管毒性的监测方法

　　抗肿瘤治疗相关心血管毒性的监测方法包括心电图、心脏影像学（心脏超声心动图、心脏磁共振、心脏放射性核素扫描）和生物标志物（脑钠肽、肌钙蛋白）。

 

　　1、心电图

　　心电图可用来检测部分心血管毒性的征象，例如静息状态下的心率增快、ST-T改变、传导系统异常、QT间期延长或心律失常。但是心电图的改变常常不具有特异性、常受很多因素影响。心电图的改变有时为一过性的，与慢性心脏疾病的进展无关。

 

　　2、超声心动图

　　左室射血分数（LVEF）是评估心功能不全最常用的指标。目前肿瘤相关性心功能不全定义为：LVEF较前下降幅度>10%，且低于正常值下限。另外，相对于二维超声心动图，三维超声心动图重复性更高，且测得的LVEF与心脏磁共振测得的LVEF存在较好的相关性，被认为是肿瘤患者监测心功能不全和心血管毒性的首选技术。

　　应用二维斑点追踪技术，进行超声应变分析，可发现早期心肌损伤。应变超声心动图是对心肌形态结构改变的一种测量，可以为心脏功能提供整体和局部的评估，并且可以使用组织多普勒或基于2D的方法进行测量。整体纵向应变（GLS）可早期预测LVEF下降， GLS较基线水平下降15%提示早期亚临床左室功能不全。

 

　　3、心脏磁共振（CMR）

　　CMR能在几周到数月内检测出蒽环类药物和曲妥珠单抗导致的心血管毒性损伤，包括心肌水肿和可能无症状的左心收缩功能降低，是测量左心室容积、LVEF及左室质量的金标准。此外，CMR能够检测出心肌是否已经发生纤维化，包括纤维化的程度、范围。

 

　　4、心脏放射性核素扫描（MUGA）

　　使用多层放射性核素血管成像评估化疗诱导的心血管毒性及左室功能，具有良好的准确性和可重复性，技术上的局限性很小。但是，由于受到辐射暴露的限制，只能提供有限的心脏结构和血流动力学的信息。

 

　　5、生化标志物

　　肌钙蛋白升高可诊断心肌损伤，作为早期生化标志物，敏感性高达94～100%。BNP、N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）也是目前公认的心力衰竭患者常用的检测指标，其血液浓度与心力衰竭程度呈正相关，是判断心力衰竭及其严重程度的客观指标，敏感性可达到66～100%。BNP、NT-proBNP升高可见于成人及儿童人群化疗后导致的左室功能不全。

　　最新的测定技术、更敏感和更精确的肌钙蛋白测定—超敏肌钙蛋白。新的高灵敏度（HS）分析方法现在可以可靠地测量其他肌钙蛋白分析方法中无法检测到的微小变化。肿瘤治疗前，接受具有潜在心肌毒性化疗药物的肿瘤患者，但对于高危患者（既往存在严重心血管疾病）或接受高剂量化疗药物（如蒽环类）应常规进行生物标志物检测（超敏肌钙蛋白I/T、BNP/NT-proBNP），肿瘤治疗中，定期监测肌钙蛋白T/I、BNP/NT-proBNP（每3~6周或每个化疗周期前）。

　　对于监测过程中，检查指标异常，无症状患者的处理建议：蒽环类药物每次给药后，完善心脏生物标志物检测（BNP/NT-proBNP和TnI/TnT），以心脏为主的体格检查。对于接受曲妥珠单抗治疗的患者，LVEF较基线下降>10%且LVEF<50%，或LVEF降至40%~50%的无症状患者，有如下推荐：启动抗心衰治疗（ACEI/ARB和/或β受体阻滞剂），每个月复查生物标志物（肌钙蛋白和/或BNP/NT-proBNP），并定期检查心血管系统体征。

 

　　抗肿瘤治疗期间监测及治疗流程

　　在开始抗肿瘤治疗之前进行全面的心血管风险因素评估是必不可少的，治疗前应控制所有肿瘤患者的心血管危险因素，特别是具有已知心血管毒性的治疗的肿瘤患者。适当的风险评估可能会减少发生肿瘤相关的心血管并发症的可能性（图1）。

图1. 针对正在接受潜在心血管毒性抗肿瘤治疗的患者的监测和管理方法

　　肿瘤治疗相关心功能不全（Cancer Treatment-related Cardiac Dysfunction，CTRCD）的一级预防：已有研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）或部分β受体阻滞剂（卡维地洛和奈比洛尔）可能是降低肿瘤治疗相关性心功能不全风险的首选药物。ARNI类药物（如沙库巴曲缬沙坦钠）有ARB和脑啡肽酶抑制剂的作用，可明显改善心衰患者预后。近期有报道沙库巴曲缬沙坦钠可改善蒽环类药物相关心肌损害患者心功能，未来需大样本研究证实。

　　未来的前景和研究方向

　　肿瘤心脏病学是一个不断发展并且存在许多空白的领域，随着肿瘤患者生存时间的不断延长，对其心血管健康的关注成为首要任务。肿瘤科医生和心血管内科医生之间的紧密合作已经在一些肿瘤心脏病学中心蓬勃发展，其已拥有结构合理的服务体系，其中包括多位医疗保健专业人员（肿瘤科专家、心血管内科专家、影像专家、护士等）。

　　肿瘤科医生和心血管内科医生对新兴的跨学科领域需承担更多的责任，包括化疗之前潜在心血管毒性的评估，对现有的心血管危险因素进行控制干预，进行持续的心功能安全性监测，以发现心血管毒性的早期征兆，并及时实施预防或干预措施。虽然心血管毒性的一级预防仍在研究中，仍然存在许多未解决的问题，但二级预防已进入临床实践指南。有研究表明，化疗时控制具有高血压、糖尿病和心力衰竭的肿瘤患者常见的心血管危险因素，可改善其心血管疾病的预后。

　　基于当前LVEF评估心血管毒性的方法的敏感性不足，生物标志物和影像检查组合的方法也受到一系列限制。生物标志物（肌钙蛋白I和BNP或NT-proBNP）可用于早期发现与肿瘤相关的心功能不全和心力衰竭。但是，需要确定性的数据来判定生物标记物是否能够可靠地预测抗肿瘤治疗的患者预后。这些问题都需要进一步的协同研究，在此阶段，设计合理的大型临床试验可以为以上问题提供答案。例如，LVEF减少及显著的生物标志物升高将触发启动二级预防措施，伴随的血液样本生物库不仅可用于检测心脏生物标志物水平，还可用于检测患者的基因和表观遗传学表征，未来可区分对心血管毒性特别敏感或有抵抗力的肿瘤患者，为其提供特定的肿瘤治疗方法。

　　同时，可以根据危险分层的策略更好的识别出一级预防还是二级预防对患者是最有益的。以下内容可作为我们未来的工作方向：

　　◆（1）完善与肿瘤治疗有关心血管疾病发展的诱因；

　　◆（2）评估亚临床左室功能不全及其进展为心力衰竭的发生率；

　　◆（3）确定最可靠的心脏监测方法；

　　◆（4）确定肿瘤治疗后的心血管毒性的临床效果和结果（以患者心血管不良事件发病率和死亡率统计）。

　　将临床相关结果与基因、表观遗传、生物标志物和影像学特征结合，在基线水平评估肿瘤治疗，并提供有效数据，从而可以建立真正的循证医学模式，开创新时代的肿瘤心脏病学新篇章。

　　专家简介

　　刘 莹，医学博士、博士生导师、主任医师、教授；大连医科大学附属第一医院 心血管病医院心力衰竭与结构性心脏病科主任。致力于心力衰竭、心肌病及高血压等心血管疾病的基础与临床研究；积极开展心肌病的精准诊治和管理；推动肿瘤心脏病学的早期筛查和诊治；建立规范心血管疾病的抗凝管理体系；曾赴美国Cleveland Clinic及瑞典Lund University研修。主持国家自然科学基金1项；国家自然科学基金联合基金重点支持项目1项；省自然科学基金1项；已发表相关学术论文76篇。主编《规范化抗凝门诊实用手册》；《肿瘤心脏病治疗手册》副主编；参编书籍10部。并获得辽宁省科技进步一等奖、黑龙江省科学技术进步二等奖、黑龙江省医药卫生科技进步一等奖和大连市科学技术一等奖。目前担任中华医学会心血管病专委会心力衰竭学组委员；中国医师协会心力衰竭专业委员会委员；国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会委员；中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会委员；中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专业委员会 委员；中国医师协会心血管内科医师分会肿瘤心脏病学专业委员会委员；中国老年医学学会肿瘤心脏病学专业委员会常委；辽宁省医师协会心血管内科医师分会 心力衰竭专业委员会委员；辽宁省细胞生物学会心力衰竭专业委员会副主委；大连医师协会心力衰竭专业委员会副主委。

 

　　张新鑫，医学博生在读，硕士毕业于中国医科大学，现大连医科大学心血管内科博士生在读。擅长心力衰竭，冠心病等疾病的诊治，对肿瘤心脏病学的早期筛查、诊治有深入研究，已发表相关学术论文4篇。