在世界上许多地区，尤其是在中低收入国家和地区中，心血管常见危险因素的控制都不理想，其中药物的获取和可负担性是在中低收入国家预防心血管疾病的根深蒂固的障碍。在AHA 2020会议中，Pais和Yusuf教授公布了TIPS-3研究的最新结果：单用复方制剂可以减少21%的心血管疾病，复方制剂联合阿司匹林可减少31%的心血管疾病。因此，复方制剂可能会成为一种经济有效且便捷的心血管疾病预防策略。

　　研究背景

　　通过使用单一的“复方制剂”来简化多种固定剂量药物的使用，是一种十分有吸引力的治疗策略。近年来，已有大量的研究证据表明，与单独使用组成其中的药物相比，复方制剂在疗效上毫不逊色，并在成本控制方面更据潜力。有望改变发展中国家心血管疾病药物使用率低、依从性差的现状。鉴于复方制剂的使用可能对心血管发病率和死亡率产生有益影响，目前，有多项临床研究，包括TIPS 3、HOPE-4、OMS、PILL、UMPIRE、SECURE等正在进行中，旨在评估复方药的安全性和有效性。

　　TIPS-3（国际Polycap研究）是一项目前正在进行的关于心血管疾病一级预防的临床试验，旨在评价由雷米普利5 mg、氢氯噻嗪12.5 mg、辛伐他汀40 mg和阿替洛尔50 mg组成的复方制剂Polycap的效果。

　　研究方法

　　TIPS-3是一项在9个国家进行的大型随机安慰剂对照试验，研究对象是INTERHEART风险评分中高危而未患心血管疾病的中老年人群。研究采用2×2×2析因设计，参与者被随机分配到不同的干预措施中：（1）每天服用75 mg阿司匹林；（2）每日服用polycap；（3）每天服用复方制剂和75 mg阿司匹林；（4）每天服用5000 IU维生素D。每项干预包括一个对照组，及匹配的安慰剂。本次大会主要公布的是关于阿司匹林组和复方制剂组的研究结果。（图1）。

　　在终点设计方面，复方制剂组的主要终点包括主要心血管事件（心源性死亡、卒中和心肌梗死）、心力衰竭、复苏成功的心脏骤停和动脉血运重建在内的复合终点。次要终点为主要心血管事件，主要终点+有缺血证据的心绞痛。阿司匹林组主要终点包括心源性死亡、卒中和心肌梗死在内的主要心血管事件。

图1. TIPS-3研究的随机化分组

　　研究结果

　　该研究在共纳入5713例参与者，其中阿司匹林+复方制剂组、阿司匹林+安慰剂组、复方制剂+安慰剂组和双安慰剂组分别纳入1429、1431、1432和1421例。研究人群的平均年龄为63.9岁，女性为53％。这些参与者事先不知道存在心血管疾病，但INTERHEART风险评分升高，表明存在中度或高度心血管疾病风险（INTERHEART风险评分的等级范围是0到48，得分越高表明心血管风险越大）。整个试验的平均随访时间为4.6年（中位随访时间为4.4年）。

　　研究进行过程中，复合制剂组和安慰剂组中各有81.1％和81.3％的参与者在第24个月时仍然坚持服药；在48个月时，依从性分别为67.7％和69.4％。类似地，阿司匹林组和安慰剂组中各有82.0％和82.1％的参与者在第24个月时仍然坚持服药，在48个月时，依从性分别为73.0％和71.0％。最终，复合制剂组和安慰剂组的停药率为42.2％，阿司匹林和安慰剂组则为39.7％，两者均高于试验方案所预期的20％。

　　血压，心率和血脂水平

　　与安慰剂组相比，复方制剂可显著降低患者在随访期间的收缩压达5.8（5.1~6.4）mm Hg，显著降低LDL-C水平达19.0（17.3~20.8）mg/dl，同时，复方制剂组的平均心率也比安慰剂组低4.6次/分钟。与安慰剂组相比，复方制剂的平均LDL-C水平降低了19.0 mg/dl。组间差异在12个月时为19.2 mg/dl，在24个月时为18.8 mg/dl（图2）。

图2. 与安慰剂比例，复方制剂对收缩压，心率和LDL-C水平的影响

　　复合制剂的疗效

　　与安慰剂组相比，复方制剂降低了主要终点事件的发生率（HR=0.79， 95%CI：0.63~1.00）。除此之外，复方制剂组的111例参与者（3.9％）和安慰剂组的139例参与者（4.9％）发生了主要心血管事件（HR=0.79， 95％CI：0.61~1.01）。复方制剂组的主要终点事件（包括首次事件和复发事件）总数为138例，安慰剂组为179例（HR=0.76，95%CI：0.60~0.97）（图3）。

　　复方制剂组因头晕、低血压或咳嗽而停药的人数比安慰剂组多。然而，两组由于肌肉疼痛和无力而停药的人数在两组中相似。由于不良反应永久停药的发生率在复方制剂组中为5.4％，在安慰剂组中为3.9％。

图3. 与安慰剂相比，复合制剂的疗效

　　阿司匹林的疗效

　　阿司匹林组的116例参与者（4.1％）和安慰剂组的134例参与者（4.7％）发生了主要终点事件（HR=0.86，95%CI：0.67~1.10）（图4）。153例阿司匹林组参与者（5.3％）和177例安慰剂组参与者（6.2％）发生了次要结局事件（心源性死亡，心肌梗死、卒中或癌症）（HR=0.86，95％CI：0.69~1.07）。在阿司匹林组和安慰剂组中，大出血、轻微出血和胃肠道出血的发生率无显著差异。

图4. 与安慰剂相比，阿司匹林的疗效

　　与双安慰剂相比，复方制剂联合阿司匹林的效果

　　最后，与双安慰剂组相比，复方制剂联合阿司匹林可减少31%主要终点事件的发生（HR=0.69，95%CI：0.50~0.97），在主要心血管事件的改善方面也具有显著的统计学意义（HR=0.68，95%CI：0.47~0.96）。联合治疗组和双安慰剂组因不良反应而停药的参与者人数相似，前者因头晕或低血压而停药的患者多于后者，两组中分别有9例和12例参与者发生了大出血。

图5. 与双安慰剂相比，复方制剂联合阿司匹林的结果

　　研究结论

　　TIPS-3研究表明，在对中度心血管风险人群的一级预防中，平均服用4.6年的复方制剂（由辛伐他汀和三种降压药组成）联合阿司匹林可将心血管事件结局发生风险降低31%。

　　点评

　　近年来，我国的心血管疾病患病率和死亡率仍在不断攀升。据推算，我国目前脑卒中患病人数约1300万，冠心病约1100万。作为心血管疾病防治工作的第一道防线，如何做好一级预防至关重要。在我国等发展中国家中，尤其是在中低收入国家和地区中，药物的获取障碍和经济负担是影响心血管危险因素控制的重要因素，这一问题导致具有中高危心血管危险因素的患者药物依从性显著下降。

　　针对这一问题，印度Cadila制药公司推出了Polycap。该药是由雷米普利5 mg、氢氯噻嗪12.5 mg、辛伐他汀40 mg和阿替洛尔50 mg组成的单片复方制剂，采用简单易行的治疗方法对血压、血脂等心血管危险因素进行综合干预。2009年公布的TIPS研究是该药物在印度人群中进行的二期临床试验，研究证实了Polycap在16周的随访期间能够有效降低受试者的心率、血压和血脂水平，同时耐受性良好。此次公布的TIPS-3研究旨在探究Polycap对远期心血管结局的预防效果，同时对近年来备受争议的阿司匹林一级预防问题进行进一步探索，试图验证Polycap与阿司匹林单用或联用在心血管疾病一级预防中的作用。

　　研究结果显示，复方制剂能够在有效降压、降脂、减慢心率的基础上显著改善受试者的心血管预后。尽管由于试验过程中药物供给不足和新冠疫情的影响等原因，血压、血脂的降低幅度低于预期，随访时间也较预期更短，从而导致终点事件的下降幅度低于预期，但研究结果也能够使我们看到复方制剂在心血管疾病一级预防中的有效性。

　　而在药物不良反应方面，尽管在导入期中已经排除了355例出现头晕或低血压的受试者以及24例出现咳嗽的受试者，复方制剂组仍然比安慰剂组发生更多的头晕、低血压和咳嗽，且导致停药率的增加。这也是我们对复方制剂的担忧所在：研究纳入的是INTERHEART评分中高风险的患者，而并非高血压合并高脂血症患者，对于基线血压或血脂不高甚至偏低的患者使用降压+降脂的综合治疗可能会带来不利后果。尤其是对于非高血压人群，低血压风险的增加可能会将血压降低所带来的潜在心血管获益抵消。在HOPE-3研究的降压分支中我们已经可以看到，降压治疗组与安慰剂组的心血管事件发生率无显著差异，同时显著增加头晕和低血压风险，降压治疗仅能为基线血压较高的受试者带来获益。而在本研究中，纳入人群中仅有16.2%的非高血压患者，基线平均144/84 mm Hg的血压值也高于HOPE-3研究的138/82 mm Hg，因而低血压及其所导致的不良后果发生率可能会被稀释，这部分的患者净获益如何仍未可知。因此，这种一刀切的治疗策略有悖于我们强调的“精准治疗”的理念。

　　研究回答的另一重要问题就是阿司匹林单用或与复方制剂合用能否为心血管疾病的一级预防带来获益。2018年公布的ASCEND、ARRIVE和ASPREE等研究表明阿司匹林在心血管一级预防中所能带来的获益甚微，而出血风险和肿瘤死亡风险却有所增加，这使得阿司匹林在一级预防中地位岌岌可危。TIPS-3研究同样证实了阿司匹林在一级预防中的中性作用，但研究结果还显示，在复方制剂的基础上加用阿司匹林能够为受试者带来心血管事件的进一步降低，这也与去年发表的PolyIran研究结果一致，后者证实了氢氯噻嗪+阿司匹林+阿托伐他汀+依那普利/缬沙坦的复方制剂在心血管一级预防和二级预防中的有效性。而在出血风险方面，本研究未发现阿司匹林与安慰剂组间存在差异，这可能也与研究在筛选受试者和导入期排除了高出血风险人群有关，并且由于样本量和随访时间的限制，研究结果不足以证明阿司匹林不会带来出血风险的增加。

　　尽管存在诸多问题，但复方制剂的设计初衷在于为中低收入为主的发展中国家带来总体人群的获益，这种便于实施且能提高患者的依从性的治疗策略使我们看到了复方制剂为心血管中高危人群的一级预防所带来的获益，期待未来卫生经济学方面的进一步分析结果为复方制剂的普及提供更多证据支持。

　　专家简介

　　李子平 天津医科大学心内科研究生在读

　　

       王卓群 天津医科大学总医院心内科医师，医学硕士

　　周欣 天津医科大学总医院心内科，医学博士，副教授/副主任医师，硕士研究生导师；中华医学会心血管病学分会青年委员、中国医师协会高血压专业委员会委员。主要研究领域为高血压和冠心病的基础与临床研究，在上述领域发表SCI论文70余篇；作为负责人承担国家自然科学基金4项，作为课题骨干参与十三五国家科技重大专项和国家自然科学基金重点项目各1项；2014年获天津市青年科技奖；2015年-2016年在美国西北大学做高级访问学者。