ESC 2020会议期间，备受关注的PRALLAX研究结果公布[1]。这项研究在左室射血分数（LVEF）>40%的心衰患者中，比较了血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦与RAAS抑制剂治疗的有效性和安全性。结果显示，与对照组相比，ARNI不仅可降低心衰重要生物标志物NT-proBNP水平，而且显著降低心衰住院或心衰死亡等硬指标风险，并延缓肾功能下降。在PARADIGM-HF研究（LVEF≤40%）、PARAGON-HF研究（LVEF≥45%）基础上，PRALLAX研究完善了缺失的LVEF范围心衰人群证据，终使ARNI获益完整覆盖全LVEF人群。

 

　　要点概述

 

　　主要终点：12周时，沙库巴曲缬沙坦显著降低LVEF>40%心衰患者NT-proBNP水平；

 

　　降低心血管事件：6个月时，沙库巴曲缬沙坦治疗显著降低LVEF>40%心衰患者首次心衰住院风险51%，显著降低心衰死亡或心衰住院风险36%；

 

　　延缓肾功能下降：沙库巴曲缬沙坦治疗显著延缓eGFR下降速度，在6个月内减少了1.10 ml/min/1.73m2。

 

　　PARALLAX研究设计及特点：LVEF范围广泛，对照组治疗更贴近现实

 

　　射血分数保留心衰（HFpEF）占心衰患者的半数以上，且病死病残率高。PARAGON-HF研究显示，在LVEF≥45%心衰患者中，沙库巴曲缬沙坦具有降低心衰住院风险的潜在获益。PRALLAX研究则在更为广泛的LVEF>40%患者中，进一步评估了沙库巴曲缬沙坦对心衰患者的疗效。

 

　　该研究为前瞻性、多中心、随机、双盲、活性对照、平行组设计，共纳入2572例LVEF>40%的症状性慢性心衰患者，随机分为沙库巴曲缬沙坦组（n=1286）或RAAS抑制剂治疗组（n=1286），治疗24周。个体化RAAS抑制剂治疗包括依那普利、缬沙坦或安慰剂，具体根据入组前的治疗类型而定（图1），这样的设计更能反映真实世界药物处方现状。基线时患者平均年龄72~73岁，平均LVEF 56%~57%。

 

图1. PARALLAX研究设计

 

　　PARALLAX研究结果及临床启示

 

　　01、主要终点：沙库巴曲缬沙坦显著降低NT-proBNP水平

 

　　N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）是心衰的重要生物标志物之一，12周时NT-proBNP的变化是研究主要终点之一。结果显示，沙库巴曲缬沙坦治疗开始后NT-proBNP水平即迅速下降并在治疗期间一直维持，第4、12、24周时分别较基线下降22%、17%、14%；而RAAS抑制剂组在整个治疗期间NT-proBNP水平变化很小，仅降低2%~3%。12周时，与对照组相比，沙库巴曲缬沙坦显著降低NT-proBNP水平（几何均值比0.84，95%CI：0.80~0.88，P<0.0001，图2）。

 

图2. 主要终点：沙库巴曲缬沙坦显著降低NT-proBNP水平

 

　　NT-proBNP是临床常用的心衰检测指标之一，可反映心腔内压力，并预测不良心血管事件风险，且和心脏重构变化密切相关。既往众多研究包括PARADIGM-HF等已证实ARNI在射血分数降低心衰（HFrEF）患者中可显著降低NT-proBNP水平，且降幅较大（8~10周时，与依那普利相比即降低28%）。PARAGON-HF研究证实16周时，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦可降低HFpEF患者NT-proBNP 19%（95%CI：14%~23%，P<0.001）。本次PARALLAX研究也得出了相似的一致结果，从而证实沙库巴曲缬沙坦对于全LVEF范围心衰人群均可降低NT-proBNP，提示该获益适用于各种类型的心衰患者。

 

　　02、降低心血管事件：沙库巴曲缬沙坦显著降低心衰住院或心衰死亡风险

 

　　治疗6个月，与RAAS抑制剂治疗相比，沙库巴曲缬沙坦可显著降低首次因心衰住院风险51%（HR 0.49，95%CI：0.30~0.81，P=0.005），显著降低心衰住院或心衰死亡风险36%（HR 0.64，95%CI：0.42~0.97，P=0.034，图3）。

 

图3. 沙库巴曲缬沙坦显著降低心衰住院风险

 

　　心衰相关住院一直被视为心衰治疗评估的硬指标之一。PARADIGM-HF研究证实，沙库巴曲缬沙坦可使HFrEF患者心衰住院或心血管死亡风险显著降低20%左右；而PARAGON-HF研究也显示，沙库巴曲缬沙坦降低HFpEF患者总住院率15%，PARALLAX研究结果进一步支持了ARNI在LVEF>40%人群心血管事件的获益。

 

　　从以上有效性结果来看，无论是最简单、直观、客观的NT-proBNP指标，还是心衰住院事件的硬终点，沙库巴曲缬沙坦均优于常用的各种心衰治疗方案。目前HFpEF和射血分数中间值心衰（HFmrEF）患者治疗仍是个难题，尚无标准治疗方案，临床上通常根据症状、合并症等情况给予ACEI或ARB等药物。在入组前采用的治疗方案中，无论ACEI还是ARB的使用患者比例均在40%以上。PARALLAX研究则为这两类心衰患者提供了一种新的治疗思路，ARNI是优于RAAS抑制剂的更佳选择。

 

　　03、延缓肾功能下降：沙库巴曲缬沙坦显著延缓eGFR下降速度

 

　　估算肾小球滤过率（eGFR）的变化是研究预设的探索性终点。结果显示，在6个月内，RAAS抑制剂治疗组eGFR较基线下降2.57 ml/min/1.73m2，而沙库巴曲缬沙坦组仅下降1.47 ml/min/1.73m2，治疗差异为1.10（95%CI：0.02~1.99），提示沙库巴曲缬沙坦可显著延缓eGFR下降速度（P=0.0158，图4）。

 

图4. 沙库巴曲缬沙坦显著延缓eGFR下降速度

 

　　心衰与慢性肾病常合并存在，治疗时应同时兼顾心脏和肾脏。另一方面，心衰患者出现肾功能恶化还可能与利尿剂或其他损害肾功能的药物相关。对于心衰患者药物选择也要注意肾脏保护。该探索性终点分析结果提示，ARNI在肾功能安全性方面较RAAS抑制剂更具优势。PARAGON-HF研究结论提示，无论患者的基线eGFR如何，沙库巴曲缬沙坦均可更好地延缓肾功能下降，两项研究在肾功能获益方面具有一致性，这提示ARNI对肾脏的靶器官保护作用。

 

　　结语

 

　　PRALLAX研究纳入LVEF>40%的心衰人群，涵盖了HFpEF和HFmrEF两种临床难治的心衰类型，以临床更常用的RAAS抑制剂药物治疗为对照，证实沙库巴曲缬沙坦可带来降低NT-proBNP水平和心衰住院风险的显著获益，同时延缓eGFR下降，肾脏安全性更佳。这使得ARNI获益人群扩大至全LVEF范围，为临床治疗心衰提供了新选择和循证依据，可以作为心衰患者的一线首选药物。

 

　　注：沙库巴曲缬沙坦钠片目前在中国获批用于治疗射血分数降低的心力衰竭

 

　　参考文献：1. Shah SJ， et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with individualized medical therapy for comorbidities in patients with heart failure and preserved ejection fraction - the PARALLAX trial. Presented at ESC2020.