蔺亚娟 夏云龙

　　大连医科大学附属第一医院

 

　　随着医疗水平的进一步提高和新型靶向药物的应用，癌症患者的生存期显著延长，而抗肿瘤治疗相关的心脏毒性问题日趋明显。其中抗肿瘤治疗过程发生QT间期延长便是其中一种。长QT综合征（long QT syndrome， LQTS）主要表现为QT间期延长和T波异常，易产生恶性心律失常，导致反复发作性晕厥、心脏骤停甚至猝死等心脏不良事件。既往针对遗传性LQTS的研究较多，而获得性长QT综合征（Acquired long QT syndrome， ALQTS）由于患者发生率相对较低且分布在多个科室，因此针对性的研究有一定困难。而专门针对肿瘤住院患者合并ALQTS的临床特点以及预后的相关研究则更加缺失，于是我们课题组开展了这方向的研究，以填补这个空缺，更好地阐明肿瘤相关ALQTS的发生发展过程。

 

　　LQTS可分为遗传性与获得性两种，获得性长QT综合征的致病因素则是一些外界因素，常见于电解质紊乱(低钾血症、低镁血症等)、心肌缺血、药物作用(如麻醉剂、抗生素、抗心律失常药物、抗组胺药物、抗肿瘤药物)等，常引发ATP敏感钾离子通道、Kir3.1钾离子通道、钙离子通道、瞬时外向钾离子通道等功能改变。美国心脏协会／美国心脏病学学会定义获得性LQTS：女性或男性QTc>500 ms.

 

　　2016年，在夏云龙教授领导下，我们团队与美国费城Jefferson医学院张莉教授合作，在Heart Rhythm杂志上发表了针对住院患者ALQTS（QTc≥500 ms）的研究 [1]，该研究应用GE MUSE心电信息化系统，发现住院患者合并显著ALQTS发生率可达0.7%，远较遗传性LQTS的发病率高；重要的是，该类住院患者随访1年的全因死亡率明显升高；尤其是这些发生显著ALQTS的患者中，很多罹患肿瘤。同年欧洲心脏病学会公布的关于肿瘤治疗导致的心血管毒性的立场性文件[2]，明确提出肿瘤患者治疗相关的ALQTS的风险（见表1），以及诊治建议。

 

表1. 肿瘤患者QT间期延长的危险因素

 

　　为了更好的了解肿瘤住院人群ALQTS的临床特点及预后，作为前述课题的延续，对肿瘤合并ALQTS的患者人群进行了更深入的研究，该研究连续入选发生QT间期显著延长的肿瘤住院患者（QTc≥500 ms，n=150，ALQTS组），并主要依据患者性别、年龄、主要诊断等与QT间期正常组（QTc≤440 ms，n=293）进行匹配。收集其基线特征、临床诊疗数据、实验室检查等，并进行随访。其中血液科肿瘤占25%，肺癌占21%，胃肠道肿瘤占20%，乳腺癌占17%，女性生殖系统肿瘤占7%，泌尿系统肿瘤占3%，前列腺癌占1%，其他癌症占5%。

 

　　该项研究结果显示，肿瘤住院患者中ALQTS（QTc≥500 ms）发生率明显高于整体的住院患者ALQTS（QTc≥500 ms）的发生率，达1.5%。平均随访2年后，肿瘤合并ALQTS患者的全因死亡率达到63.3%，明显高于QT间期正常的肿瘤患者（33.4%，P<0.001；图 1）。

 

图1. 肿瘤患者的K-M生存曲线

 

　　注. 蓝色曲线：QT间期正常的肿瘤患者；绿色曲线：ALQTS的肿瘤患者

 

　　进一步Cox回归分析发现，肾功能衰竭、男性以及低钾血症是肿瘤合并获得性QT间期延长的患者发生全因死亡的主要危险因素（见表2）。

 

表2. 肿瘤合并获得性QT间期延长的患者发生全因死亡的主要危险因素

 

　　另外，一些药物的应用，如抗微管蛋白药物（紫杉醇、多西他赛等）或喹诺酮类抗生素，以及一些疾病因素，如感染、贫血等，也可能导致肿瘤住院患者QT间期延长。

 

　　因此，鉴于我们前期ALQTS的续贯研究，在临床肿瘤治疗过程中，应重视QT间期延长这一临床表现。很多患者QT间期延长既反映了疾病的严重程度，也可能是该类癌症患者的直接死亡原因。鉴于众多致QT间期延长的因素是可控的，对ALQTS应该重视，严密观察，及时干预，为该类患者预后的改善提供潜在帮助。2016年ESC癌症治疗与心血管毒性指南[2]建议肿瘤治疗前、中、后阶段均应对QT间期及QT间期延长的危险因素进行评估，并严格控制可导致QT间期延长的危险因素。对于化疗药物应用与QT间期的监测，MD Anderson肿瘤心脏病临床手册[3]给出了一些具体的流程， 建议多次监测心电图、电解质等变化。因此，建议肿瘤科医生在救治患者时，应重视监测QT间期监测，并与心内科医师紧密合作，共同建立健全肿瘤住院患者中QT间期的监测机制，及时调整和完善治疗方案，从而为该类患者预后的改善提供助力。

 

　　参考文献

　　[1]Yu H， Zhang L， Liu J， et al. Acquired long QT syndrome in hospitalized patients. Heart Rhythm. 2017; 14， 7:974-978.

　　[2]Zamorano JL， Lancellotti P， Rodriguez MD， et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J， 2016.

　　[3]Edward T.H. Yeh. MD Anderson Practices in Onco-Cardiology [M]. Department of Cardiology， The University of Texas MD Anderson Cancer Center.2016:17-20.

 

　　专家简介

 

 

　　夏云龙，医学博士，主任医师，二级教授，博士生导师，现任大连医科大学附属第一医院副院长、大连医科大学心血管病医院院长。教育部“长江学者”特聘教授。美国心律学学会委员（FHRS）、欧洲心脏病学会委员（FESC）、中华医学会心血管病学分会委员，中华医学会心血管病学分会肿瘤心脏病学组组长、CSCO肿瘤心脏病学专委会候任主任委员、中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专业委员会副主任委员、中国医师协会心血管内科医师分会常委、中华医学会心电生理和起搏学分会委员、中华医学会心电生理和起搏分会/中国医师协会心律学分会中青年委员会主任委员等二十余个国家省市级学会委员以上职务。多种国内外医学期刊副主编、编委、特约编委等。先后主持国家自然科学基金项目4项，省市级科研项目7项。在Nature Genetics、Circulation、European Heart Journal、Heart Rhythm等国际知名期刊发表SCI论文90余篇，研究成果先后获得辽宁省科技进步一等奖、二等奖等省市级科技奖励8项。长期从事心脏起搏与电生理、心力衰竭等的机制与诊疗研究，尤其擅长复杂心律失常以及心房颤动的导管射频消融术和心力衰竭心室再同步化治疗等。2016年开始在全国率先倡导并发起肿瘤心脏病学，在肿瘤心脏病学发展中开展大量工作，并逐渐引领中国的肿瘤心脏病学发展获得国际认可。