编者按：当前慢性非传染性疾病（NCD）特别是糖尿病和心血管疾病已成为导致全球大部分地区人群过早死亡的原因。糖尿病合并心血管疾病所造成的危害尤甚。近年来，随着以GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）为代表的新型降糖药物的心血管结局研究（CVOT）证据不断积累，糖尿病合并心血管疾病共病管理正向着进一步降低患者主要心血管不良事件（MACE）风险，降低心血管和全因死亡风险目标不断迈进。利拉鲁肽的心血管适应症在中国获批为改善广大中国2型糖尿病（T2DM）患者心血管结局提供了有力保障。

 

　　LEADER研究奠定GLP-1RA利拉鲁肽心血管保护之基，改善心血管硬终点

 

　　本次国家食品药品监督管理局（NMPA）正式批准利拉鲁肽的心血管适应症，即用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险是基于利拉鲁肽的CVOT即LEADER研究的结果。该研究也是全球首个GLP-1RA在改善心血管结局方面获得阳性结果的研究。

 

　　LEADER研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、长期随访的3b期临床研究，入组了32个国家（包括中国）9340例T2DM伴心血管高风险患者。在标准治疗（指南推荐的降糖、降压、降脂及抗血小板等措施）基础上随机接受利拉鲁肽（最高1.8 mg每日1次，n=4668）和安慰剂（n=4672）治疗。经过中位3.8年的随访，结果显示相比安慰剂，利拉鲁肽可以显著降低心血管死亡风险22%（HR=0.78，95% CI：0.66~0.93）；降低全因死亡风险15%（HR=0.85，95%CI：0.74~0.97）；降低主要心血管不良事件发生风险13%（HR=0.87，95%CI：0.78~0.97)[1]（图1，2）。

 

图1.LEADER研究显示利拉鲁肽显著降低主要心血管不良事件发生风险

 

图2. LEADER研究显示利拉鲁肽显著降低心血管死亡及全因死亡风险

 

 

　　其一，利拉鲁肽的心血管获益独立于降糖疗效及其他心血管保护药物的使用，可进一步降低T2DM患者心血管残余风险。既往大量研究显示T2DM患者应用ACEI/ARB[2，3]、他汀药物[4]可减少远期心血管事件发生率，在T2DM合并心血管疾病患者中应用抗血小板药物可减少主要心血管不良事件的发生[5]。那么LEADER研究中利拉鲁肽的获益是否由于组间既往心血管保护药物应用不平衡导致？答案是否定的。LEADER研究中大部分患者应用了心血管保护药物，其中95%以上患者使用了ACEI/ARB，他汀、抗血小板药的使用比例均超过80%，且两组间并无差异。LEADER研究事后分析显示[6]，利拉鲁肽的心血管保护作用独立于基线血脂水平和他汀类药物的应用（交互P=0.20）。利拉鲁肽是在已证明心血管获益药物应用基础上进一步降低了T2DM患者心血管残余风险。同时两组间血糖控制及二甲双胍的使用率相近，证明利拉鲁肽心血管获益独立于降糖作用和二甲双胍使用。

 

　　其二，利拉鲁肽带来的全因死亡和心血管死亡的获益成为最大亮点。全因死亡作为验证药物远期预后的重要终点，因其能够反映药物心血管和非心血管方面的全面获益，是检验心血管治疗药物改善预后的“金标准”。然而，在有些大型研究如FOURIER研究和FMEII研究，即使观察到干预措施可进一步降低主要心血管不良事件发生，但长期并未减少心血管死亡和全因死亡[7，8]。足以可见，在已有心血管保护药物的基础上进一步取得心血管死亡和全因死亡获益并非易事，而利拉鲁肽可在经典心血管保护药物的基础上使心血管死亡进一步显著降低22%，全因死亡降低15%，给T2DM合并心血管疾病或心血管风险人群带来“硬终点”的额外获益。LEADER研究的系列事后分析显示，利拉鲁肽可显著减少T2DM截肢风险[9]，减轻晚期并发症对患者带来的生活质量（如活动能力和生活自理能力）影响[10]。

 

　　专家采访

 

　　结合利拉鲁肽的心血管适应症获批及对未来T2DM和心血管疾病共病管理带来的积极影响。《国际糖尿病》对北京大学人民医院纪立农教授进行了专访，精华内容如下：

 

纪立农教授

 

　　《国际糖尿病》：心血管疾病尤其是动脉粥样硬化性心血管疾病是糖尿病的首要死亡原因，您认为糖尿病在心血管疾病发生和发展的过程中有什么样的作用？有无必要在糖尿病患者中进行心血管疾病的筛查？

　　纪立农教授：糖尿病是心血管疾病的高危因素。糖尿病患者发生心血管病的风险是无糖尿病患者的2~4倍。糖尿病患者心血管疾病风险增高的原因目前尚不十分明确。从既往的临床研究可以看到，严格控制血糖并不能显著减少心血管疾病特别是心血管疾病所导致的死亡风险。而有研究提示胰岛素抵抗、糖尿病伴随的高血压、血脂紊乱、炎症状态可能是导致糖尿病患者心血管疾病的主要原因。

 

　　指南推荐对已发生心血管疾病的糖尿病患者进行二级预防；对于未发生心血管疾病的糖尿病患者，要根据心血管的危险因素来决定一级预防的措施。

 

　　《国际糖尿病》：从2018ADA/EASD 2型糖尿病（T2DM）高血糖管理共识到2020年ADA最新指南，当前2型糖尿病的治疗路径发生了巨大的改变。具体而言，其一是在二甲双胍治疗后需要先评估心血管疾病及高危风险因素，然后评估糖化血红蛋白（HbA1c）水平；其二是确诊糖尿病合并心血管疾病的患者推荐在二甲双胍之后立即启动GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂进行治疗，而无需考虑HbA1c水平。您认为这是否预示着2型糖尿病治疗理念发生了根本改变？对于未来T2DM患者治疗方向将带来什么样的影响？

　　纪立农教授：指南的改变主要是随着循证医学证据的获得和积累而逐渐发生的。已经发表的临床研究显示，在HbA1c小于或接近7%的情况下，增加具有心血管保护作用的药物，如GLP-1RA，也可以进一步改善糖尿病患者的心血管结局。所以，是否应该使用GLP-1RA或者SGLT2抑制剂，不取决于HbA1c水平，而取决于患者是否合并心血管疾病或者心血管疾病的危险因素。

 

　　随着循证证据的积累和指南的更新，传统的糖尿病治疗路径如在一线治疗基础上血糖控制不佳后采用二线治疗的界限会变得更加模糊，而糖尿病患者合并的心血管疾病或心血管高危风险越来越成为重要的考虑因素。新型降糖药物如GLP-1RA或SGLT2抑制剂在未来可能成为糖尿病治疗的一线用药或者与二甲双胍共同成为一线用药。

 

　　《国际糖尿病》：最近GLP-1RA利拉鲁肽心血管适应症获得国家药品监督管理局批准，您认为心血管适应症的获批是否会增强内分泌医生更早期应用利拉鲁肽治疗T2DM患者以降低其心血管风险的信心？

　　纪立农教授：利拉鲁肽的LEADER研究证实在伴有心血管高危风险和合并心血管疾病的2型糖尿病患者中，应用利拉鲁肽治疗不但可以更好地控制好血糖、血压和体重，还能显著改善糖尿病患者的心血管疾病结局。研究支持利拉鲁肽在已经发生了心血管疾病的2型糖尿病患者中应用，作为有效预防心血管疾病加重或者再次发生的重要手段。国家食品药品监督管理局批准了此项适应症为我国糖尿病患者心血管疾病的防治提供了强有力的支持。

 

　　参考文献

 

　　1.Marso SP， et al. N Engl J Med. 2016;375:311-22.

　　2.Niskanen L， et al. DiabetesCare. 2001;24:2091–2096.      3.Lindholm LH， et al. Lancet.2002;359:1004-10.

　　4.Cholesterol Treatment Trialists’(CTT) Collaboration. Lancet.2010;376:1670–81.

　　5.Antiplatelet Trialists’ Collaboration. BMJ.1994;30:81-106.

　　6.Subodh Verma， et al. Circulation.2018;138:1605–1607.

　　7.Sabatine MS， et al. Lancet Diabetes Endocrinol.2017; 5: 941–50.

　　8.P. Xaplanteris， et al. N Engl J Med.2018;379:250-9.

　　9.Ketan Dhatariya， et al. DiabetesCare.2018;41:2229–2235.

　　10.Michael A. Nauck， et al. Diabetes Obes Metab.2019;21:525–532.