编者按：当前全球处于共同抗击新型冠状病毒肺炎疫情的关键时刻，欧美各国更是形势紧张，但一年一度全球心脏领域的盛会美国心脏病学学会（ACC）2020年会仍然如约而至。这次大会于3月28日至3月30日召开，首次采用在线虚拟会议的形式，吸引了世界各国心血管病方面的专家学者踊跃参与，共同分享领域的最新进展。近年来包括GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）在内的新型降糖药物的循证研究不断涌现，在心血管领域发出强音，推动着糖尿病与心血管疾病共病管理大步向前。在本届ACC年会中，公布了多项相关的研究成果，为临床更好地掌握和应用新型降糖药物提供支持。现将其精华整理如下，供广大读者参考！

 

 

　　疾病现状：糖尿病患者心血管疾病预防重要性又添新证（PS1209-088）[1]

 

　　糖尿病是心血管疾病（CVD）的独立危险因素，控制糖尿病在CVD的预防中不容忽视。Demetria Hubbard等人针对大型医保数据库（Medicare health insurance）38万余例罹患心肌梗死患者（年龄≥66岁）进行了出院后随访，观察患者再次发生动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件的风险。

 

　　对患者随访4年（2014.1.1~2017.12.31）发现，与既往无ASCVD、糖尿病和慢性肾脏病（CKD）的患者相比，仅伴有ASCVD、糖尿病或CKD病史的患者随访期间ASCVD事件的多变量校正危险比（HR）分别为1.33（95% CI 1.27~1.40）、1.41(95% CI 1.38~1.45)、1.33(95% CI 1.29~1.37)。伴有CKD和糖尿病病史且无ASCVD病史的患者再次发生ASCVD事件的风险显著高于无三种病史的患者（HR=1.73，95% CI 1.65~1.80）

 

　　研究显示，无论患者是否伴随ASCVD病史，合并糖尿病和/或CKD的患者首次发生心肌梗死后再次发生ASCVD事件风险显著升高。所以糖尿病合并心肌梗死患者的二级预防尤其重要，应尽早进行糖尿病、CKD和ASCVD的综合管理，以改善远期预后。

 

 

　　新型降糖药物如GLP-1 RA，SGLT-2i已被大型CVOT研究证实可以降低T2DM合并CVD或心血管(CV)高危风险因素人群的主要心血管不良事件（MACE）风险，并得到众多国际指南的一致推荐。然而GLP-1RA在低-中危CV风险的糖尿病患者中是否能够有相同的获益仍需探讨。

 

　　在本次大会上，Mansoor Husain等人发表的一项关于GLP-1RA Semaglutide在低-中危CV风险T2DM患者的事后分析结果引发关注。研究者根据利拉鲁肽的CVOT—LEADER研究开发出一个患者CV风险评估模型（MACE风险评分），此模型全面考虑了患者基线时的常规指标（例如年龄、吸烟、血糖、血压、血脂、心衰、药物治疗等）；同时研究为了验证假设，对整个SUSTAIN和PIONEER研究（包括降糖疗效和CVOT）进行了汇总分析。研究者对纳入分析的所有患者进行了MACE风险评分并应用COX回归模型分析了Semaglutide在不同基线CV风险人群改善MACE风险的疗效。

 

　　研究结果显示基于LEADER研究开发的CV风险评估模型在Semaglutide的系列研究人群中预测效果良好（AUC：0.77）；与对照组比较，semaglutide在不同心血管风险评分的T2DM患者中，MACE的相对和绝对风险较低（图1，图2）；CV风险评分与治疗效果之间的交互作用p值不显著（P=0.06）。

 

　　本研究另辟蹊径，证实Semaglutide可降低T2DM合并低中高各层次CV风险患者的MACE风险。

 

　　注：

　　1. 使用Cox比例风险模型估计治疗效果的风险比（Semaglutide vs对照组）和95%置信区间，包括治疗效果、CV风险评分和两者之间的相互作用；

　　2. X轴显示了从受试者在Semaglutide研究中的基线特征得出的CV风险平分。灰色虚线表示危险比为1.00；

　　3. 基本柱状图：血糖疗效试验或CVOT中受试者在基线心血管风险评分中的分布（439例受试者的柱状图数据未显示，因为这些受试者的心血管风险评分<-3.0或>0.0）；

　　4. NNT: 一年内避免一次MACE需要治疗的人数。

 

 

图1.与对照组相比，semaglutide可降低不同CV风险的广泛T2DM人群MACE相对风险

 

　　注：

　　1. 绝对年度MACE概率，使用Cox比例风险模型估计，包括治疗效果、CV风险评分和两者之间的相互作用（无分层）；

　　2. X轴显示了从受试者在Semaglutide研究中的基线特征得出的CV风险得分；

　　3. 图上数据自整个数据集的5%和95%处截取；

　　4. NNT: 一年内避免一次MACE需要治疗的人数。

 

　　图2：与对照组相比，semaglutide可降低不同CV风险的广泛T2DM人群MACE绝对风险

 

 

　　作为GLP-1RA之一的度拉糖肽的CVOT研究（REWIND）相较其他GLP-1RA的CVOT研究入组了更多的CV高风险人群。但仔细分析不难发现不同研究对于CVD和CV高风险人群的入组标准存在着差异。

 

　　Subodh Verma等人发表的一项事后分析汇总了Semaglutide的CVOT研究SUSTAIN 6(NCT01720446)和口服Semaglutide的CVOT研究PIONEER 6(NCT02692716)的研究人群数据（N=6480），并按照REWIND研究入组标准对上述两项研究中的基线人群进行重新分类，分为确诊CVD或CV高风险。研究主要终点仍为主要不良心血管事件复合终点（MACE）。次要终点包括扩展的MACE、全因死亡和心血管死亡。

 

　　结果显示，两项研究中33.5%的患者符合REWIND研究CV高风险人群的标准（明显高于两项研究本身计算的比例），66.5%的患者符合REWIND研究确诊CVD标准。两组人群Semaglutide治疗的MACE发生风险分别降低16%（HR=0.84，95%CI 0.55-1.28）和26%（HR=0.74，95%CI 0.59-0.92）；在其他终点观察到在不同亚组间的Semaglutide作用一致（所有终点交互P>0.05）(图3)。研究证明Semaglutide在合并CVD或者CV高风险的患者中均具有心血管保护作用，提示Semaglutide与度拉糖肽在REWIND研究中观察到结果一致，可扩展至T2DM患者CVD的一级预防和二级预防。

 

图3. 应用REWIND研究入组标准，Semaglutide在合并CVD或CV高风险人群的获益数据

 

　　未来可期：GLP-1RA临床应用不容乐观，期待临床更多更合理应用改善疾病现状（PS1423-182，PS1360-88）[4，5]

 

　　以利拉鲁肽、Semaglutide为代表的GLP-1RA在大型CVOT中观察到显著心血管获益，但它们在临床实践中的使用情况仍需改善。

 

　　一项针对美国退伍军人进行的心导管实验室临床评估、报告和跟踪（cart）计划分析显示，发现在符合LEADER研究的入组标准的患者中只有4%的患者使用了利拉鲁肽。另外一项来自美国真实世界针对合并CVD的T2DM患者的用药分析也报告了类似的结果。此项研究分析了2014年到2018年美国Optum理赔数据库中成人（≥ 18岁）糖尿病合并确诊CVD患者的降糖药物使用情况。结果显示，虽然GLP-1RA的使用在四年间增加了4.5%，但使用率仍偏低。

 

　　结 语

 

　　本届ACC年会中糖尿病患者CVD风险的评估以及新型降糖药物的进展是大会关注的焦点之一，GLP-1RA Semaglutide对于T2DM合并CVD或CV高风险患者的获益在低-中CV风险的患者中无显著差异，在不同标准定义的CV风险的患者人群中获益亦保持一致。虽然GLP-1RA真实临床应用仍待改善，但随着证据的不断累积和国内外指南的一致推荐，相信以利拉鲁肽和Semaglutide为代表的新型降糖药物一定能够在临床中得到更多应用，以改善T2DM合并CVD或CV高危风险人群的远期预后。

 

　　参考文献

　　1.Demetria Hubbard， et al. Prior cardiovascular disease， diabetes and chronic kidney disease and the risk of recurrent cardiovascular disease following a myocardial infarction.2020 ACC PS1209-088.

　　2.Mansoor Husain， et al. Effects of Semaglutide versus comparators on cardiovascular events across a continuum of baseline cardiovascular risk: combined analysis of the SUSTAIN and PIONEER trials. 2020 ACC PS1161-111.

　　3.Subodh Verma， et al. Applying REWIND CVD criteria to SUSTAIN 6 and PIONEER 6: an exploratory analysis of CV outcomes with semaglutide. 2020 ACC PS1209-086.

　　4.Demetria McNeal， et al. Eligibility for and use of sodium glucose cotransporter-2 inhibitors and glucagon-like peptide-1 agonists in veterans with type 2 diabetes and coronary artery disease: prospective analysis from the cardiac catheterization lab clinical assessment， reporting， and tracking (CART) program. 2020 ACC PS1432-182.

　　5.Michael Ganz， et al. Utilization of glucose-lowering drugs in patients with T2DM and established CVD in US: a descriptive study using OPTUM Clinformatics data. 2020 ACC PS1360-88.