编者按：近年来，肥胖在全球范围内广泛流行且发病呈增加趋势。研究发现，肥胖会对药物代谢产生影响。那么，肥胖对于临床实践中直接口服抗凝药（DOACs）的选择有何影响？肥胖患者是否应选择用DOACs？在AHA 2019科学年会上，Karlyn Martin教授汇总各种相关研究的数据就这一问题进行了深入解析。
肥胖对药物代谢的影响
研究发现，超重及肥胖患者的心房颤动（AF）及深静脉血栓栓塞（VTE）风险显著增加。现实实践中，药物的暴露及作用受吸收、分布、代谢及排泄等环节的影响。在肥胖人群中，药物暴露的很多方面都可能会受到影响。例如，肥胖可增加药物的分布容积，增加肾脏清除率，增加细胞色素C450的活性及II相酶结合活性，可导致肾小球高滤过进而增加肾血浆流量。但需强调的是，肥胖时药物的分布容积及清除率可能并无统一特征。
随机对照临床试验的数据
对有关DOACs随机对照临床试验的分析发现，整体而言，受试患者中肥胖患者的数量有限。此外，在肥胖患者中，与维生素K拮抗剂相比，DOACs的疗效及安全性并无显著差异。其中，对ROCKET-AF研究的事后分析显示，在BMI>30 kg/m2的患者中，与华法林相比，利伐沙班的S/SE及大出血风险并无差异。对ARISTOTLE研究的事后分析同样发现，在体重>120 kg或>140 kg的患者中，与华法林相比，阿哌沙班的S/SE及大出血风险无显著差异。
药代动力学/药效学数据
有关DOACs的药代动力学研究数据显示，DOACs在肥胖人群中的药代动力学会出现改变，因此，对于特定体重范围内者药物给药剂量必须坚持个体化原则。例如，RE-LY研究显示，体重与达比加群的血浆谷浓度之间呈负相关关系；与体重处于50~100 kg者相比，体重>100 kg者体内达比加群的平均血药浓度更低。无独有偶，Upreti VV等对54例健康受试者的分析也发现，体重对于阿哌沙班的药代动力学有影响。具体来说，给予特定剂量阿哌沙班后，与体重处于65~85 kg者相比，体重过高（≥120 kg）者的最大血药浓度则降低31%，药物分布容积可增大24%，药物暴露量降低25%。另有研究发现，利伐沙班在人体内的分布容积与体重直接相关，当体重低于56 kg时，体重每降低1 kg，利伐沙班的分布容积约减少0.8%。不过，利伐沙班的最大血药浓度不受体重的影响。
2016年国际血栓与止血学会（ISTH）发表的指导声明认为，患者应用DOACs的BMI上限为40 kg/m2，体重上限为120 kg；不推荐BMI超过40 kg/m2或体重超过120 kg的患者应用DOACs。同时，声明强调若一定要在BMI超过40 kg/m2、体重超过120 kg的患者中应用DOACs时务必监测药物特异性的DOAC水平。
近期回顾性/前瞻性队列研究数据
2019年开展几项相关回顾性研究结果令人鼓舞。2019年Kushnir等对795例AF及VTE患者回顾性分析发现，在BMI≥40 kg/m2的患者中，阿哌沙班及利伐沙班与华法林的疗效及安全性并无显著差异。Kido等针对128例AF患者开展的研究同样发现，有关BMI>40 kg/m2或体重超过120 kg的患者，应用DOAC与华法林的S/SE及大出血事件发生率相似。Kalani等对180例AF及VTE患者的分析得到与上述两项研究相一致的结果。
Peterson等对BMI>40 kg/m2或体重超过120 kg的AF患者的分析显示，与华法林相比，利伐沙班有效性相当，但有助于显著降低医疗成本（48552 $ vs. 52418 $，P=0.003），降低住院率（50.2% vs. 54.1%，P=0.0008），缩短住院时间（7.5天 vs. 9.1天，P=0.001），还有助于减少门诊就诊次数（86次 vs. 115次，P<0.001）（见下图）。
回顾性研究有其固有的局限性，因此，未来亟需开展更多相关前瞻性研究，以评估DOACs在肥胖患者中应用的安全性及有效性。
总之，从现有证据来看，虽然肥胖会影响药物的代谢。但目前不应剥夺肥胖患者便于应用且出血风险小的DOACs的权利。