新型降脂药物PCSK9抑制剂可通过靶向抑制人体内的PCSK9分子，从而促进肝脏对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的清除，最终达到降低血脂及其继发心血管不良事件的临床疗效。阿利西尤单抗（Alirocumab）心血管结局临床试验ODYSSEY OUTCOMES研究[1]已证实，对于近期急性冠状动脉综合征（ACS）患者，在使用他汀的基础上加用PCSK9抑制剂阿利西尤单抗可显著降低主要不良心血管事件（MACE）15%，并与全因死亡风险下降相关，且安全性和耐受性良好。在应用PCSK9单抗过程中，医生们非常关注的一点是在极低LDL-C水平下，患者的安全性例如新发糖尿病风险、神经认知功能障碍等不良反应。今日，ESC 2019大会上，美国科罗拉多大学医学中心Gregory Schwartz教授对上述临床试验中使用阿利西尤单抗达到极低LDL-C水平（LDL-C≤15 mg/dl /0.39 mmol/l）患者的临床结局进行了分析及报告[2]。
美国科罗拉多大学医学中心 Gregory Schwartz教授
背 景
ODYSSEY OUTCOMES研究采用“降脂靶目标范围”这一设计，通过盲法滴定治疗组阿利西尤单抗剂量（75 mg或150 mg 每2周1次）或将阿利西尤单抗改为安慰剂，从而使尽可能多的患者LDL-C处于靶目标范围（25~50 mg/dl）内，并尽量减少低于靶目标的情况（LDL-C＜15 mg/dl）。该靶目标范围的设定基于新生儿的血脂水平在30 mg/dl左右，以及在诸多大规模临床研究比如JUPITER[3]中，LDL-C<50 mg/dl患者较LDL-C>50 mg/dl的患者有更低的心血管事件发生率等临床证据。
所有治疗组入选患者阿利西尤单抗的初始用量为75 mg 每2周1次，第一个月时LDL-C≥50 mg/dl患者阿利西尤单抗剂量上调至150 mg，每2周1次。试验过程中为防止阿利西尤组患者LDL-C水平过低，连续2次LDL-C<25 mg/dl的患者阿利西尤单抗剂量被下调至75 mg 每2周1次；并将2次测量LDL-C值低于15 mg/dl的患者盲法转入安慰剂组。其中，730例患者在应用阿利西尤单抗后LDL-C水平低于15 mg/dl（0.39 mmol/L），后续转入安慰剂组（中位时间8.3月），本次ESC的报告（G.Schwartz1等）对于这部分患者通过倾向评分匹配的安慰剂组（n=2152）进行了对比。
结 果
应用阿利西尤单抗后极低LDL-C组（LDL-C≤0.39 mmol/l）较对照组显著降低MACE风险达29%（6.4% vs. 8.5%；HR=0.71，95% CI：0.52~0.98，P=0.039)，该终点包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中和因不稳定型心绞痛住院。
选取阿利西尤单抗极低LDL-C组非糖尿病患者（n=525）与对照组（n=1675）相比较，新发糖尿病风险未观察到显著差异（15.1% vs. 13%；HR=1.10，95%CI：0.85~1.43，P=0.46），同时阿利西尤单抗极低LDL-C组也未增加神经认知障碍及出血性卒中风险。
意 义
这一结果的发布，证实应用阿利西尤单抗达到LDL-C极低水平后，可进一步减少患者的MACE事件达29%，且不增加新发糖尿病、神经认知功能障碍和出血性卒中等不良反应。尽管这部分患者在研究后期转入安慰剂组，应用阿利西尤单抗治疗时间有限，但并未减弱其临床疗效。该结果为临床医生在ACS患者中使用阿利西尤单抗进行强效降脂提供循证依据，因为这类高危患者在发病同时常被发现血脂控制不佳，亟待尽快应用强效降脂药物等开始二级预防、控制危险因素和减少再次不良事件发生。当然，该临床研究的中位随访期为2.8年，阿利西尤单抗治疗后达到极低LDL-C水平的长期安全性尚待后续研究或临床实践证实。
参考文献：
1. G.G. Schwartz， P.G. Steg， M. Szarek，et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome.N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107.
2. G. Schwartz， M. Szarek， QH. Li， et al. Very low achieved low-density lipoprotein cholesterol level with alirocumab treatment after acute coronary syndrome: ODYSSEY OUTCOMES. Moderated ePoster. ESC 2019
3. Hsia J， MacFadyen JG， Monyak J， Ridker PM. Cardiovascular event reduction and adverse events among subjects attaining low‐density lipoprotein cholesterol <50mg/dl with rosuvastatin. The JUPITER trial (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). J Am Coll Cardiol 2011; 57(16): 1666‐75.