糖尿病是心血管事件的独立危险因素，心血管疾病合并糖尿病可增加患者死亡风险，改变心血管结局的降糖方案成为了近年来心血管领域的热点。刚刚过去的第68届ACC年会上，DECLARE研究心肌梗死（心梗）人群分析结果，展现SGLT2i达格列净在保护心血管方面的卓越实力。《国际循环》在研究结果公布后，即刻采访了国内著名心血管专家陈韵岱、徐标和彭道泉教授，了解他们对于这个研究的评价。
心血管疾病合并糖尿病患者应尽早应用SGLT2i达格列净
《国际循环》：刚刚公布的DECLARE心梗人群研究证实SGLT2i达格列净可有效降低MACE发生风险。这将对冠心病合并糖尿病患者的药物治疗带来什么样的影响？
陈韵岱教授：我刚刚在会场听到了DECLARE心梗人群的终点研究，这是一个让大家印象很深刻的研究。去年AHA公布了DECLARE全人群研究，证实达格列净可有效降低糖尿病患者的心血管死亡或心力衰竭住院风险，心血管硬终点的获益非常明确。今天的报告主体是针对心梗合并糖尿病人群，达格列净的临床获益。
结合去年年底公布的《2019 ADA糖尿病诊疗指南》，糖尿病患者需评估ASCVD风险，对于合并ASCVD的糖尿病患者，达格列净联合二甲双胍作为心血管终点事件下降的优选联合用药方案，今天的DECLARE心梗人群报告又为这样的治疗方案提供了更强的证据支持。对于冠心病合并糖尿病，达格列净在心血管二级预防中是非常重要的药物，在未来的临床实践中也会产生非常大的影响。
从心血管事件硬终点的角度来看，我们一直期待能有一种药物，使糖尿病患者不仅能够控制血糖，同时还能降低心血管事件风险。这些年来我们一直没有放弃这方面的努力，包括前期可能有多种影响心血管事件的降糖药物，但是从未像现在的SGLT2i类药物一样，带给我们如此深刻的印象和并具有强大循证证据支持。因此，我认为这将为糖尿病患者的心血管事件长期预防和控制方案带来很好的选择。
DECLARE全人群研究是迄今为止SGLT2i类药物最大规模的人群研究，随访时间也最长（达4.5年），入选患者接近60%仅仅合并心血管危险因素（高血压、高血脂或吸烟），研究结果提示合并高血压等心血管危险因素的糖尿病患者，应尽早应用SGLT2i达格列净，能够逆转此类患者临床事件结局，推荐证据的级别也非常强。作为一级预防的药物，达格列净长期使用的安全性也得到广泛的验证。因此，我认为DECLARE全人群和心梗人群研究的成果确实是非常令人振奋的。
SGLT2i达格列净是冠心病合并糖尿病治疗的重要组成部分
《国际循环》：DECLARE心梗人群研究证实，SGLT2i达格列净可有效降低MACE发生风险，这对于冠心病合并糖尿病的药物治疗方案将带来何种影响？
徐标教授：很多的冠心病患者伴有糖尿病，长期以来临床使用的药物包括抗血小板药物、他汀类药物、ACEI/ARB类药物或β受体阻滞剂等，都显示出能够降低糖尿病合并ASCVD患者的死亡率或者心血管终点事件风险的能力。但是因为此类患者常伴有糖尿病，在血糖控制方面虽然有多种降糖药物可以应用，基本不能降低此类患者心血管远期事件的发生率。
本次ACC年会公布的DECLARE研究心梗人群结果，表明糖尿病合并心梗患者在使用SGLT2i达格列净后，心血管终点事件显著降低，特别是心梗、卒中等严重事件风险降幅可达16%。SGLT2i达格列净是自二甲双胍之后，又一个能够改善冠心病合并糖尿病患者远期获益的药物，为冠心病合并糖尿病患者提供了改善心血管预后的治疗措施。
此项研究结果的公布改变冠心病合并糖尿病治疗格局，具有很强的临床指导意义。该研究确立了达格列净在二级预防中的治疗地位，使达格列净成为冠心病合并糖尿病治疗方案中的重要组成部分。 对于冠心病合并糖尿病，二甲双胍联合SGLT2i达格列净成为优选的联合治疗方案。
SGLT2i达格列净“排糖”是改善心血管结局的基础
《国际循环》：您觉得SGLT2i达格列净降低MACE事件风险的可能机制是什么？
彭道泉教授：达格列净可有效改善糖尿病患者的心血管结局，包括降低MACE风险、降低心血管死亡或心力衰竭住院风险，可能的机制是，首先达格列净具有急性期利尿的作用，减轻容量负荷，还有降压和体重减轻的作用。这些利尿、降压、减重的作用可能是短期改善症状主要作用机制。但达格列净如何改善长期预后或者改善患者心血管死亡或心力衰竭进展的机制并不清楚，推测这种机制可能与改善心肌代谢之间存在联系。
总体而言，降糖药对心力衰竭的作用，应该是在过去几十年一直令心血管医生纠结的地方。因为既往降糖药物试验的结果基本上都显示，降糖药物会对心力衰竭产生不利影响，包括胰岛素和磺脲类药物等，它们都会增加心力衰竭风险。只有SGLT2i类药物能够减少患者心力衰竭死亡风险。比较这几类药最大的差别，可以看到以往所有降糖药物都能促进细胞对糖的利用，通过直接或间接途径增加胰岛素，促进葡萄糖进入细胞内，总体上促进葡萄糖在体内的代谢或降解，从而达到降糖目的。
SGLT2i类药物是通过抑制肾脏对糖的吸收，直接把血液中的葡萄糖从尿里排出。所以SGLT2i类药物从机制上与以往的药物是不同的，一个是“保糖”，一个是“排糖”。 不难想象，“保糖”机制下，虽然血糖降下来了，但是糖移到细胞内，导致糖在细胞内的载体中燃烧，最后可能破坏细胞内环境，增加细胞线粒体负荷，造成心力衰竭或心肌纤维化程度增加。但“排糖”机制下，糖被排出体外以后，最终体内的葡萄糖减少，人体不再需要不断在体内燃烧糖，最终保护人体内环境。所以，无论用什么方式，在体内燃烧葡萄糖可能都不是最有利的选择，不让糖在体内燃烧才可能是有利的。我经常这样说，类似佛教经典，就是“酒肉穿肠过，佛祖心中留”，这可能能够很好诠释SGLT2i类药物保护心脏改善预后的重要机制。