合并2型糖尿病（T2DM）的心血管疾病（CVD）患者应如何选择降糖药治疗，科学家们对其探索从未停止。近年来，有一种新型降糖药不仅通过了上市前的评估、上市后的检验，还顺利拿到了美国食品药品监督管理局（FDA）批准的降低主要心血管不良事件（MACE）的适应证，小编今天要为您介绍的就是它！
穿过迷雾，降糖与心血管安全性的探索终获突破
1998年发表的UKPDS研究结果，使人们看到，二甲双胍降低糖尿病相关心血管并发症与死亡风险的作用优于单纯饮食控制、磺脲类药物或胰岛素治疗。UKPDS研究后续10年的随访结果再次证明，二甲双胍强化降糖可以使患者大血管并发症及死亡风险持续获益。然而，2008~2010年陆续公布的ACCORD研究、ADVANCE研究、VADT研究结果却让人们看到另一番境象，强化降糖并不一定具有心血管保护作用。几乎在同一时期，罗格列酮可能增加T2DM患者心血管事件风险的意外发现也在不断发酵。
是强化降糖不能带来心血管获益？还是现有药物不能实现心血管保护目的？直到EMPA-REG OUTCOME研究和CANVAS研究相继证实钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂显著降低T2DM患者MACE发生风险，终于使得口服降糖药在心血管获益方面有了新的突破。
证据！CANVAS研究证实卡格列净MACE获益
CANVAS研究覆盖30个国家或地区667个中心，纳入需CVD一级与二级预防的10 142例T2DM患者，其中35%有≥2个CVD危险因素，65%合并CVD。结果显示，相比安慰剂组，卡格列净治疗组在总体人群以及合并CVD的患者中均能显著降低MACE，在总体人群以及合并心衰的患者中均能降低心血管死亡或心衰住院风险（图1）[1]。
图1. CANVAS研究证实卡格列净心血管获益
欧盟、加拿大、美国相继批准卡格列净MACE适应证
基于CANVAS研究结果，2018年9月7日欧洲委员会（EMA）同意将MACE写入卡格列净说明书中，用于T2DM患者的CVD一级和二级预防。随后，加拿大卫生部和美国FDA分别于2018年10月17日和2018年10月30日批准了卡格列净在T2DM合并CVD患者中降低MACE发生的适应证。至此，卡格列净成为全球首个获得MACE适应证的口服降糖药，是目前FDA批准可同时降低心血管死亡、非致死性卒中或非致死性心肌梗死发生的唯一一种SGLT2抑制剂。
真实世界研究继续支持卡格列净显著降低心血管事件
之所以能够顺利通过多国卫生行政部门的新适应证审核，除了重磅的CANVAS研究，卡格列净心血管获益方面还有一系列来自真实世界的研究证据为其助力。
CVD-REAL真实世界研究是一项来自6个国家超过30万例T2DM患者的回顾性、观察性队列研究。在纳入的受试者中，87%既往无CVD。另外，卡格列净暴露时间占比最高，达52.7%。结果显示，与其他降糖药相比，使用SGLT2抑制剂可显著降低全因死亡风险51%，降低心衰住院风险39%，降低心衰住院或全因死亡风险46%（图2）[2]。这项研究结果为以卡格列净为代表的SGLT2抑制剂积累了CVD一级预防的真实世界证据。
图2. 与其他降糖药相比，SGLT2抑制剂治疗可降低心血管事件或死亡风险
2018年发表的EASEL研究入选的受试者均为合并CVD的T2DM患者。在该研究中，卡格列净使用占比高达58.1%。结果显示，与非SGLT2抑制剂相比，SGLT2抑制剂组的MACE风险显著下降33%（图3）[3]。在心血管二级预防中，SGLT2抑制剂通过这项研究展现出不容忽视的优势。
图3. 与非SGLT2抑制剂相比，SGLT2抑制剂治疗组的MACE风险显著下降
迄今为止T2DM领域规模最大的真实世界研究——OBSERVE-4D研究纳入美国4个医保报销数据库70万例T2DM患者。结果显示，与非SGLT2抑制剂相比，卡格列净在总体人群和伴有CVD的人群中，分别降低心衰住院风险达61%和56%（P＜0.001）（图4）[4]。
图4. 与非SGLT2抑制剂相比，卡格列净降低患者心衰住院风险61%，降低确诊CVD人群心衰住院风险56%
中外指南推荐SGLT2抑制剂用于T2DM合并心衰患者治疗
近年来，以卡格列净为代表的SGLT2抑制剂除了陆续在全球各个国家作为降糖药上市，还频频登上国内外心衰指南，用于预防或延缓心衰相关结局（图5）。
图5. 国内外心衰指南推荐SGLT2抑制剂用于预防或延缓心衰相关结局
最新版的美国糖尿病协会（ADA）指南指出，在二甲双胍及强化生活方式治疗的基础上，如果HbA1c未达标，以ASCVD、心衰或慢性肾病（CKD）为主的患者，如eGFR在恰当水平，优先推荐具有心血管获益的SGLT2抑制剂为治疗选择（图6）[5]。在指南推荐的SGLT2抑制剂中，包括卡格列净和恩格列净。
图6. 2019 ADA指南：以ASCVD、心衰或CKD为主的患者，优先推荐具有心血管获益的SGLT2抑制剂
结 语
无论过去、现在还是未来，合并T2DM的CVD患者都是临床诊疗中不可忽视的庞大群体。卡格列净上市短短几年时间，已然取得了不斐的成绩，相信随着其证据的不断积累，将会给这个患者群体带来更多的治疗获益。卡格列净（怡可安?）2018年7月已经在中国上市，未来将会造福更多中国患者！
参考文献
1. Neal B， et al. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7)644-657.
2. Kosiborod M et al. Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259.
3. Udell JA， et al. Circulation. 2018 Apr 3;137(14):1450-1459.
4. Patrick B， et al. diabetes Obes Metab. 2018:1-13.
5. Davies MJ， et al. Diabetes Care. 2018 Dec;41(12):2669-2701.