编者按：钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是新近上市且具有独特作用机制的一类新型口服降糖药，因在心血管结局研究（CVOT）中展现出显著的心血管获益，受到多部国内外糖尿病以及心血管指南的推荐。其中，刚刚公布不久的《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》在心衰预防章节明确指出，SGLT2抑制剂（恩格列净或卡格列净）能够降低具有心血管高危风险的2型糖尿病（T2DM）患者的死亡率和心衰住院率，使其成为有心血管高危风险的中国T2DM患者心衰预防用药。更令人欣喜的是，卡格列净今年先后获得欧洲药品管理局、加拿大卫生部和美国食品药品监督管理局批准说明书中加入主要心血管不良事件（MACE）获益或其适应症。如何看待SGLT2抑制剂的心血管获益，尤其在心衰患者中的应用？对此，北京大学第一医院丁文惠教授、北京大学人民医院刘靖教授和北京医院王华教授展开了深入探讨与交流。

 

　　心衰合并T2DM患者应用SGLT2抑制剂可预防心血管事件和心衰再住院风险

 

　　刘靖教授：既往心血管医生可能更关注器质性心脏病所致心衰，但忽略了糖尿病这一重要危险因素。越来越多的证据显示，糖尿病人群是心衰发病的高危人群。当糖尿病与心衰共存时，患者预后更差。因此，就心衰管理而言，糖尿病是不应忽视的一个环节。

 

　　SGLT2抑制剂是一类新型口服降糖药，通过抑制肾脏近曲小管对钠和葡萄糖的重吸收，增加尿钠和尿糖排泄，从而发挥降糖、降压、减重及减少容量负荷等作用。一些大型临床研究显示，在传统降糖药物基础上加用SGLT2抑制剂可为T2DM患者带来包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心血管死亡的复合终点事件的下降，还可显著降低心衰住院率。在既往无心衰患者中，其可减少心衰发生，发挥一级预防作用；在既往有心衰患者中，其可减少心衰再住院及心血管死亡风险，发挥二级预防作用。SGLT2抑制剂呈现出的心血管保护证据也引起了心血管医生的关注。鉴于EMPA-REG OUTCOME及CANVAS研究显示恩格列净和卡格列净在降糖的同时带来心血管获益，心衰合并糖尿病患者可优先选择这两种药物进行血糖管理。

 

 

　　丁文惠教授：我国T2DM发病率高，易合并大血管与微血管并发症。合并CVD的T2DM患者预期寿命明显缩短。大庆研究证实，CVD是糖尿病患者的首要死亡原因。因此，T2DM治疗的核心是在控制血糖达标基础上管理各种其他心血管风险因素，以降低心血管死亡，提高预期寿命。但既往研究如UKPDS、ACCORD、ADVANCE发现在强化降糖基础上减少了微血管并发症，却未明确降低心血管和死亡风险。以往的一些降糖药物如甲苯磺丁脲、罗格列酮增加了CVD风险。近年来新型降糖药物不断问世，如DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂均被证实具有心血管安全性，并且卡格列净、恩格列净、利拉鲁肽、索马鲁肽能够降低心衰住院风险。CANVAS研究入选10 142例T2DM患者，其中65%为合并CVD的二级预防人群，35%为伴≥2个CVD危险因素的一级预防人群，随访近6年。结果发现，卡格列净较安慰剂显著降低了MACE即心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的发生。二级终点中显著降低心衰住院33%，降低心血管死亡或心衰住院22%。上述获益是在应用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、抗血小板或抗凝治疗等基础上实现的。因此，CANVAS研究具有划时代意义，为我们预防糖尿病患者发生心血管事件特别是心衰提供了一种更有效措施。

 

　　解析SGLT2抑制剂CVOT研究结果

 

　　刘靖教授：EMPA-REG OUTCOME、CANVAS和DECLARE-TIMI 58研究是评价SGLT2抑制剂对糖尿病患者心血管保护的非常重要的、堪称里程碑式的研究。EMPA-REG OUTCOME和CANVAS研究主要关注MACE相关终点，DECLARE-TIMI 58研究把心血管死亡及心衰住院的复合终点事件也作为主要事件纳入其中。从最终结果来看，虽然三项研究都是非劣效设计，但EMPA-REG OUTCOME和CANVAS研究都达到了优效的结果，即恩格列净和卡格列净均显著降低了MACE。心衰事件在这两项研究中均作为二级或三级终点，同样看到了显著下降。从DECLARE-TIMI 58研究结果来看，其MACE相关事件并未呈现出有统计学意义的下降，仅心衰相关终点出现了有统计学意义的下降且达到了优效的结果。

 

　　在真实世界中面对临床患者，应如何应用已获取的研究证据？这就需要我们对每项临床研究都有深入的了解、分析和判断，再结合患者具体病情来选择适宜药物。

 

　　王华教授：心内科医生经常碰到合并糖尿病的CVD患者。对于这部分患者，降糖非常重要。首先要控制血糖，但需注意避免血糖过低。实际上，心衰合并糖尿病患者的降糖药物选择涉及多学科合作，从心血管医生角度来考虑，强调所选降糖药要避免加重心衰。SGLT2抑制剂可减少糖尿病患者心血管死亡及心衰再住院风险，对于心衰患者非常重要，也为临床医生提供了一种更好的选择。

 

　　刘靖教授在学术报告中总结道，心衰合并糖尿病管理需重点关注心血管安全性。新型降糖药SGLT2抑制剂对心衰获益证据丰富，这在卡格列净的CANVAS研究中得到了有力证实（图1和图2）。另外，在真实世界研究CVD-REAL中，卡格列净可降低患者全因死亡和心衰住院风险。另一真实世界研究OBSERVE-4D在>70万人群中证实，卡格列净治疗的患者心衰住院风险相比非SGLT2抑制剂降低，与其他SGLT2抑制剂相当；而且，与非SGLT2抑制剂或其他SGLT2抑制剂相比，卡格列净均不增加膝关节以下截肢风险（图3）。

 

　　图1. CANVAS研究：卡格列净降低心衰住院风险33%，降低心血管死亡或心衰住院风险22%

 

　　图2. CANVAS研究：卡格列净降低一级预防和二级预防人群的心衰住院率

 

图3. OBSERVE-4D研究：与非SGLT2抑制剂或其他SGLT2抑制剂相比，卡格列净均不增加膝关节以下截肢风险