编者按：心血管疾病（CVD）是2型糖尿病（T2DM）的主要致残和致死原因。糖尿病与CVD常合并存在，严重威胁人类健康。那么，面对CVD和T2DM共病患者，心内科医生应该采取哪种管理策略？10月12日，在第29届长城国际心脏病学会议的“特殊人群心血管疾病”专场，中国人民解放军总医院陈韵岱教授从糖尿病如何影响CVD谈起，介绍了CVD和糖尿病共病患者的管理策略、胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）利拉鲁肽在其中的应用以及研究进展。
中国人民解放军总医院 陈韵岱教授
一、CVD和糖尿病共病患者的管理
糖尿病是CVD重要的危险因素。高血糖诱发氧化应激导致的内皮功能障碍、炎症、纤维化和重塑等机制均促进动脉粥样硬化的发生发展（图1）[1]。CVD的其他危险因素也倾向于在糖尿病患者中聚集，高血压、低密度脂蛋白胆固醇升高、肥胖在糖尿病患者的患病率分别为77%~87%、74%~81%和62~67%[2]。CVD和糖尿病共病患者的管理值得引起临床医生的重视。
图1. 糖尿病是CVD重要的危险因素
国内外心血管协会与糖尿病学会均针对CVD和糖尿病共病患者的管理制定了相应的指南和共识。为减少T2DM心血管事件风险，应在强调生活方式干预的基础上，采取有效降糖、降压、调脂、戒烟、控制体重等综合管理措施[3]。ADA指南[4]、中国《T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者降糖药物应用专家共识》[5]等国内外指南和共识均指出，对于CVD和糖尿病共病患者的降糖治疗应优先考虑具有明确心血管获益的药物。
二、利拉鲁肽在CVD和糖尿病共病患者中的应用
众所周知，糖尿病发病机制复杂，而传统降糖药物的降糖靶点较为单一。目前，已有动物研究、细胞研究以及人体研究证实，GLP-1及受体在人体内分布广泛，在脑、心脏、胰腺、骨骼肌、血管、肾脏、脂肪细胞、胃肠道及肝脏中均有作用。因此，GLP-1可作用多个靶点，在机体中发挥多重生理作用。
在心血管系统中，GLP-1受体表达于心房、血管内皮及平滑肌细胞。许多研究表明GLP-1RA可对心脏和血管产生直接作用。作为第一个人GLP-1类似物，利拉鲁肽除可通过直接作用机制起到心脏保护和抗动脉粥样硬化作用外，还通过下述间接途径发挥心血管保护作用[6~12]：①安全降糖：降低HbA1c达1.6%，且不增加低血糖风险；②降低血压：利拉鲁肽可通过ANP依赖性途径降低收缩压2.6~3.3 mm Hg；③改善血脂：利拉鲁肽可降低空腹胆固醇水平，降低空腹和餐后甘油三酯水平；④减少内脏脂肪。进一步探求其心血管保护的机制发现，利拉鲁肽可改善内皮功能，抑制氧化应激、炎症反应及平滑肌细胞增殖，增强细胞自噬，抑制血栓形成，稳定斑块，从而达到抗动脉粥样硬化、改善心肌损伤及心肌纤维化的作用，上述改善最终带来患者心血管事件及心血管死亡风险的降低。具有里程碑式的心血管结局研究——LEADER研究证实，与安慰剂相比，利拉鲁肽显著降低主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）13%（优效性检验P=0.01）[13]。
利拉鲁肽的心血管获益证据在多个最新国际糖尿病指南中引用。ADA指南[4]指出，对于伴ASCVD的T2DM患者应该以生活方式管理和二甲双胍起始治疗，在考虑药物特异性和患者因素后，加入利拉鲁肽可以降低主要心血管事件和/或心血管死亡风险。中国《T2DM合并ASCVD患者降糖药物应用专家共识》[5]推荐，对于T2DM合并ASCVD的患者，可优先考虑联合具有明确心血管获益证据的降糖药物(如利拉鲁肽或恩格列净)治疗，以最大限度降低患者心血管事件及死亡风险。而对于二甲双胍存在禁忌或不能耐受者，视患者具体情况可将利拉鲁肽作为一线治疗。
三、利拉鲁肽在急性心肌梗死患者中的研究进展
陈韵岱教授团队进行的临床研究结果显示，利拉鲁肽能够改善急性心肌梗死患者的左心室功能、减少缺血再灌注损伤，并减少患者PCI术后无复流现象的发生。
分别在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者中进行的两项中国研究探索了利拉鲁肽对左心室功能的影响[14~15]。结果显示，利拉鲁肽显著增加STEMI患者和NSTEMI患者左心室射血分数，改善心肌梗死后3个月的左心室功能（图2），降低心肌梗死后3个月时的氧化应激和炎症指标。STEMI患者左室功能的改善与空腹血糖和hsCRP的变化相关。
图2. 利拉鲁肽显著改善NSTEMI患者（左图）和STEMI患者（右图）心肌梗死后3个月左心室功能
中国一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照研究评估了利拉鲁肽对经皮冠状动脉介入（PCI）治疗急性STEMI患者再灌注损伤的影响[16]。研究纳入96例STEMI患者随机分为2组，，在PCI治疗前30分钟，分别接受利拉鲁肽(1.8 mg)或安慰剂，并在手术后维持治疗7天（0.6 mg，2天；1.2 mg，2天；1.8 mg，3天），随访6个月。结果显示，与安慰剂组相比，利拉鲁肽可以显著提高STEMI患者PCI术后的心肌挽救指数，减少最终心肌梗死面积，提示利拉鲁肽治疗改善STEMI患者缺血再灌注损伤，从而改善PCI术后预后。
无复流现象是PCI术后的常见并发症，是短期和长期死亡率的有力预测指标。一项中国研究[17]显示，PCI术前30分钟给予利拉鲁肽1.8 mg治疗。术后随访3个月时显示，利拉鲁肽治疗显著减少患者PCI术后无复流现象发生。
总 结
糖尿病患者常合并各种心血管危险因素及CVD，对这部分患者的综合管理至关重要。国内外共识和指南推荐对CVD和糖尿病共病患者的血糖管理应优先考虑具有明确心血管获益证据的降糖药物如利拉鲁肽。利拉鲁肽可有效降糖、降压、调脂、减重，其通过直接和间接途径发挥心血管保护作用，并能够改善急性心肌梗死患者的左心室功能、减少缺血再灌注损伤，并减少患者PCI术后无复流现象的发生。因此，利拉鲁肽为心内科医生管理CVD和糖尿病共病患者提供了一种有效策略。
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