编者按：无论对于内分泌科医生还是对于心血管科医生，糖尿病合并心血管疾病的管理都是一项治疗难题。为探究2型糖尿病（T2DM）合并心血管疾病患者管理之策，7月7月，2018心血管全国专家顾问会在成都召开。众多心血管领域权威专家齐聚蓉城，基于2016年公布的利拉鲁肽心血管结局研究（CVOT）——LEADER研究，对利拉鲁肽在心血管疾病和糖尿病共病患者管理中的应用进行了深入探讨与交流，并对诸多问题进行了阐明。
本次会议由中国人民解放军总医院陈韵岱教授主持，参与讨论的心血管专家包括：山东大学齐鲁医院张运院士，首都医科大学附属北京朝阳医院杨新春教授，复旦大学附属华山医院李勇教授，中山大学附属第一医院董吁钢教授、杜志民教授，复旦大学附属中山医院钱菊英教授、周京敏教授，天津医科大学第二医院李广平教授，武汉亚洲心脏病医院苏晞教授，广东省人民医院黎励文教授。
一、利拉鲁肽与LEADER研究
诺和诺德国际运营部GLP-1医学事务总监Ricardo Reynoso博士对胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）以及利拉鲁肽和LEADER研究进行了详细介绍。
GLP-1RA通过模拟天然GLP-1、激活GLP-1受体而发挥作用。GLP-1RA可作用于胰腺、心血管、中枢、肝脏、胃肠道、肾脏、脂肪组织和骨骼肌等体内多个靶点，在机体中发挥多重生理作用。利拉鲁肽是第一个人GLP-1类似物，结构上与人GLP-1有97%的同源性，其独特结构保证了疗效及安全性。
包括利拉鲁肽在内的GLP-1RA除有效降糖外，还可降低收缩压、减轻炎症反应、减重，降低脂质水平，这些危险因素的改善与减少不良心血管不良结局相关。数据提示，GLP-1RA可延缓动脉粥样硬化性血管疾病的发展。研究显示，利拉鲁肽减少左前降支动脉结扎小鼠的梗死面积，改善生存[1]，还可缩小ST段抬高型心肌梗死（STEMI）后的梗死面积[2]。
LEADER研究[3]是一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访3B期临床试验，共入选32个国家（包括中国）9340例T2DM患者，随机分为两组：标准治疗联合利拉鲁肽最高1.8 mg每日1次（n=4668）或标准治疗联合安慰剂治疗（n=4672），观察在标准治疗基础上加用利拉鲁肽对T2DM患者心血管结局的影响。结果显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽显著降低T2DM患者主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）发生风险13%（P=0.01）（图1），同时显著降低心血管死亡风险22%（P=0.007）（图2）和全因死亡风险达15%（P=0.02），LEADER研究堪称糖尿病药物治疗史上的一个里程碑，推动了国内外指南和共识及说明书更新，为改善T2DM患者的临床结局带来了希望。
图1. 利拉鲁肽组患者MACE风险显著下降13%
图2. 在MACE三个单独成分中，利拉鲁肽组患者心血管死亡风险显著下降22%
二、心血管疾病和糖尿病共病患者的管理——策略与证据
陈韵岱教授对心血管疾病和糖尿病共病的全球流行情况、管理策略以及利拉鲁肽在急性心肌梗死患者中的研究进展进行了介绍。
糖尿病是心血管疾病重要的危险因素，心血管疾病是糖尿病的最主要死因。对心血管疾病和糖尿病共病患者需采取综合管理措施。GLP-1RA利拉鲁肽安全降糖、降压、改善血脂、减少内脏脂肪，通过直接和间接途径发挥心血管保护作用。
利拉鲁肽的心血管获益在多个最新国际糖尿病指南中得到认可。ADA指南[4]指出，对于伴动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的T2DM患者应该以生活方式管理和二甲双胍起始治疗，在考虑药物特异性和患者因素后，加入利拉鲁肽可以降低主要心血管事件和/或心血管死亡（图3）。中国《T2DM合并ASCVD患者降糖药物应用专家共识》[5]推荐，对于T2DM合并ASCVD的患者，可优先考虑联合具有明确心血管获益证据的降糖药物（如利拉鲁肽或恩格列净）治疗，以最大限度降低患者心血管事件及死亡风险。而对于二甲双胍存在禁忌或不能耐受者，视患者具体情况可将利拉鲁肽作为一线治疗（图3）。
图3. 指南和共识推荐利拉鲁肽用于心血管疾病和糖尿病共病的患者
基础和临床研究均证实利拉鲁肽为急性心肌梗死患者带来明确的心血管获益。基础研究表明[6]，与安慰剂相比，利拉鲁肽预处理提高小鼠心肌梗死后生存率，改善心肌梗死小鼠的心输出量，并可使小鼠心肌梗死面积显著缩小。临床研究方面，几项中国研究表明，利拉鲁肽显著增加STEMI患者和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者左心室射血分数，改善心肌梗死后3个月的左心室功能，降低心肌梗死后3个月时的氧化应激和炎症指标；显著提高STEMI患者PCI术后的心肌挽救指数和减少最终心肌梗死面积；显著减少患者PCI术后无复流现象发生。
三、从学术交流中明确临床实践方向
与会心血管专家们对LEADER研究以及利拉鲁肽在心血管疾病和糖尿病共病管理中的应用进行了探讨与交流，并发表独到见解。
LEADER研究中，与对照组相比，利拉鲁肽组血压降低约2 mm Hg。对LEAD系列研究的汇总分析显示，利拉鲁肽治疗2周即可使T2DM患者SBP降低2.6~3.3 mm Hg，并在治疗期间持续维持；研究还显示，利拉鲁肽可显著降低T2DM患者TC、TG、LDL-C水平。LEAD系列研究表明，利拉鲁肽1.2 mg或1.8 mg每日1次皮下注射26周可显著降低HbA1c达1.0%~1.6%，显著降低体重达0.1~2.6 kg。正是由于新型降糖药物GLP-1RA利拉鲁肽有效降糖、降压、降脂、减重对多重心血管危险因素的改善，最终为T2DM患者带来了心血管获益的结局。
总结
LEADER研究显示利拉鲁肽可显著降低T2DM患者的心血管死亡和全因死亡。国内外指南和共识均推荐利拉鲁肽用于糖尿病合并动脉粥样硬化患者。与会专家对LEADER研究以及心血管疾病和糖尿病共病管理问题的讨论，将极大促进心血管医生对新型降糖药物GLP-1RA利拉鲁肽的了解，并更好地应用于临床实践。
参考文献
Noyan-Ashraf M et al. Diabetes 2009; 58: 975–983.
Chen WR et al. Circ Cardiovasc Imaging 2016; 9: pii: e005146.
Marso SP et al. N Engl J Med 2016; 375: 311–322.
American Diabetes Association. Diabetes Care 2018 Jan; 41(Supplement 1): S73-S85.
洪天配等. 中国糖尿病杂志. 2017; 25 (6): 481-492.
Noyan-Ashraf et al. Diabetes 2009; 58: 975–83.