编者按：巴塞罗那当地时间8月29日，在2017年欧洲心脏病学学会年会（ESC2017）上，REVEAL研究结果震撼发布。在Evacetrapib、Torcetrapib和Dalcetrapib陆续折戟之后，命运多舛的胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂终于迎来了第一个阳性试验：REVEAL结果显示，心血管疾病高危患者在他汀类药物强化治疗基础上加用Anacetrapib可显著改善心血管疾病预后！在公布结果的同时，研究者也讨论了Anacetrapib降低心血管疾病风险的机制，认为其疗效仍主要源自降低LDL-C的效应，而非升高HDL-C效应。现将会场精彩内容报道如下，以飨读者。
REVEAL研究背景介绍
Anacetrapib是具有双向调脂作用的强效CETP抑制剂，可同时升高HDL-C和降低LDL-C。该类药物在研发之初曾被寄予厚望，但早前三个CETP抑制剂（Evacetrapib、Torcetrapib和Dalcetrapib）的临床试验均以失败告终，Evacetrapib和Dalcetrapib结果为阴性、Torcetrapib甚至得出了更为不利的心血管结果，以上研究均在随访约2年时即提前终止。REVEAL研究在备受压力下坚持开展，由英国牛津大学临床试验和流行病研究中心牵头进行，旨在评估在应用阿托伐他汀强化治疗基础上加用Anacetrapib能否进一步降低主要心血管事件。
REVEAL研究方法
REVEAL研究设计为随机、双盲、设安慰剂对照的国际大规模多中心临床试验，共入选来自北美、欧洲和中国14个国家30，624例（中国8，629例）动脉粥样硬化性疾病高危患者。患者平均年龄67岁，男性占84%，既往有冠心病（88%）、脑血管病（22%）、外周动脉疾病（8%）或糖尿病（37%）。所有患者在阿托伐他汀10 mg/日或20 mg/日（中国）、抑或阿托伐他汀20 mg/日或80 mg/日（其他国家）基础上，随机加用Anacetrapib 100 mg/日或者安慰剂治疗，中位随访4.1年。研究主要终点为主要冠脉事件（包括心肌梗死、冠状动脉血运重建或冠心病死亡）的发生。
REVEAL研究主要结果
结果显示，与安慰剂相比，在他汀类治疗基础上加用Anacetrapib的有效性和安全性如下：
●主要终点：Anacetrapib显著降低主要冠脉事件风险9% （RR=0.91，95%CI：0.85~0.97；P=0.004）（图1）。
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图1. Anacetrapib显著降低主要冠脉事件风险
●主要终点的成分：Anacetrapib显著降低心肌梗死风险13%（P=0.007），降低冠脉死亡或心肌梗死风险11%（P=0.008），降低冠状动脉血运重建风险10%（P=0.01），且不增加冠脉死亡风险（P=0.25）（图2）。
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图2. Anacetrapib显著降低主要终点成分风险
●其他终点：Anacetrapib显著降低主要动脉粥样硬化事件风险7%（P=0.05），降低主要血管事件风险7%（P=0.02），对缺血性卒中风险没有影响。Anacetrapib还可小幅度降低糖尿病新发风险0.6%（P=0.05）。
●血脂谱： Anacetrapib治疗使LDL-C水平（基线为61 mg/dl）下降41%，使HDL-C水平（基线为40 mg/dl）升高104%，使非HDL-C水平（基线为92 mg/dl）下降18%。
●安全性：Anacetrapib治疗不增加死亡、肿瘤及其他严重不良事件风险，仅会小幅度增加血压和降低肾功能。
Anacetrapib改善心血管预后原因分析
REVEAL研究入选患者总数和收集事件总数均超过其他任何一项CETP抑制剂临床试验的2倍，随访时间也长于1倍以上，其研究结果应该是客观可靠的。在公布REVEAL研究结果后，主要研究者对Anacetrapib之所以能改善心血管预后的可能原因进行了分析。值得注意的是，Anacetrapib改善预后的疗效是在治疗1年后才开始显现，这与他汀类药物的临床试验高度一致；其降低高危患者心血管事件风险的幅度也与他汀类等其他降低LDL-C的降脂药物相似。结合全球CTT协作组的荟萃分析结果预测，Anacetrapib改善预后的疗效主要来自其降低LDL-C的效应（图3），而升高HDL-C对心血管事件风险的影响较小。但关于Anacetrapib的确切心血管效应及其获益原因，仍有待更长期的随访研究以及更深入的分析来加以阐明。
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图3. Anacetrapib改善心血管预后的疗效与其他降低非HDL-C的研究结果相一致
总的来说，REVEAL研究为临床调脂策略提供了重要启示。尽管CETP被视为可作用于调脂治疗新靶点（HDL-C）的新型降脂药，但关于升高HDL-C与降低心血管事件风险之间的关系目前仍不明确，从现有证据来看Anacetrapib的心血管获益效仍主要由其降低LDL-C的作用来介导。该研究结果提示，在现有指南推荐的他汀类强效降脂治疗手段的基础上，加用其他降脂药物进一步降低LDL-C，可额外减少高危心血管病患者的主要心血管事件，改善预后。这也正体现了以“胆固醇理论”为核心的降脂策略，降低LDL-C是降低心血管事件的基石！