编者按：2017年8月26~30日，欧洲心脏病学学会年会（ESC2017）在西班牙首都巴塞罗那盛大召开。会上公布的两篇研究比较了三种P2Y12受体抑制剂的不良事件，该研究基于美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）数据库。结果令人惊讶，与氯吡格雷或普拉格雷相比，使用替格瑞洛的患者报告的死亡率明显增加，且其心脏不良事件或血栓性不良事件发生率也更高；而普拉格雷的出血风险高于其他两种药物。与临床试验不同，FAERS数据库的分析报告更能反映真实世界的情况，其结果一经公布便引发轩然大波，替格瑞洛的安全性究竟如何？也许是时候该重新审视了！
FAERS研究之一：替格瑞洛的全因死亡、心脏性不良事件和血栓性不良事件风险均显著高于氯吡格雷及普拉格雷，较氯吡格雷显著增加死亡率达40%
研究背景和目的
氯吡格雷是急性冠脉综合征（ACS）患者的主要抗血小板药物，而新型P2Y12受体抑制剂包括替格瑞洛和普拉格雷的上市为临床提供了更多选择。但目前仍缺乏关于这三种抗血小板药物之间的随机对照研究，其不良事件之间的比较情况尚不清楚。而来自国际性、统一要求的政府强制性登记数据可能为此提供强有力证据。因此，美国约翰霍普金斯大学Serebruany VL等研究者开展了这项研究，通过美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库评估了2015年度三种口服P2Y12受体抑制剂的不良事件。
研究方法
研究者从FAERS数据库中选取了与口服P2Y12受体抑制剂共同报告的不良事件，将所有不良事件按《ICH国际医学用语词典》（MedDRA）高级别组术语进行分类：心脏性、血栓性、出血性、全因死亡以及其他。主要终点为三种P2Y12受体抑制剂之间不良事件的比例报告比（PRR）、报告比值比（ROR）和卡方值的差异。
研究结果
2015年度报告的不良事件数量分别为氯吡格雷13，234例、普拉格雷2，927例和替格瑞洛2，627例。不同药物之间的不良事件有显著差异（表1，图1）。与氯吡格雷相比，替格瑞洛血栓性不良事件（ROR=2.57；PRR=2.46；χ2=112.0；P =3.658×10–26）和死亡（ROR=1.79；PRR=1.68；χ2=86.3 ；P=1.52e–20）风险也更高。氯吡格雷的出血风险显著低于普拉格雷（ROR=0.33；PRR=0.47；χ2=719.5；P<0.0001）。与普拉格雷相比，替格瑞洛心脏不良事件（ROR=3.25；PRR=2.34；χ2=364.8；P =2.43×10–81）、血栓性不良事件（ROR=3.63；PRR=3.44；χ2=82.2；P =1.21×10–19）、全因死亡（ROR=3.15；PRR=2.84；χ2=141.7；P<0.0001）均更高，而出血较少（ROR=0.30；PRR=0.43；χ2=403.9；P=7.71×10–90）。
表1. FAERS数据库中2015年度三种P2Y12受体抑制剂的不良事件发生率
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图1. FAERS数据库中2015年度三种P2Y12受体抑制剂的不良事件分布
该研究得出结论，不同P2Y12受体抑制剂之间的2015年度不良事件存在明显差异。与氯吡格雷和普拉格雷相比，替格瑞洛的全因死亡、心脏性不良事件和血栓性不良事件风险均更高。普拉格雷最主要的不良事件为出血，氯吡格雷的出血风险相对更小。研究者认为这些令人吃惊的数据值得FDA重视，以进一步审核替格瑞洛的安全性。
FAERS研究之二：替格瑞洛相关死亡率显著高于氯吡格雷和普拉格雷，FDA或将复核PLATO研究数据
研究背景、目的和方法
尽管P2Y12受体抑制剂包括氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷在临床的应用越来越普遍，但目前缺乏这三者之间死亡风险的比较数据。既往仅有一项PLATO研究显示替格瑞洛比氯吡格雷更具生存获益，仍缺乏直接比较这三种药物的随机试验。为此，美国约翰霍普金斯大学Serebruany VL等研究者通过FAERS数据库比较了三种口服P2Y12受体抑制剂的死亡率，包括总体死亡率和2015年度死亡率。主要终点为三种P2Y12受体抑制剂之间死亡率的PRR、ROR及卡方值（Yates校正）的差异。
研究结果
在整个FAERS数据库中，替格瑞洛相关死亡率为12.4%（1，222/9，860），相比之下氯吡格雷（12，538/108，081，11.6%；PRR=1.069；ROR=1.079；χ2=5.59；P=0.018）和普拉格雷（635/7，562，8.4%；PRR=1.476；ROR=1.543；χ2=71.35；P≤0.0001）相关死亡均更少。2015年度死亡率也得出了相似的结果，替格瑞洛相关死亡率为14.7%（382/2，607），而氯吡格雷（1，156/13，234，8.7%；PRR=1.693；ROR=1.794；χ2=86.33；P<0.0001）和普拉格雷（151/2，927，5.2%；PRR=2.840；ROR=3.154；χ2=141.7；P<0.0001）死亡率显著更低。
该研究得出结论，FAERS整体和2015年度数据库结果一致表明，替格瑞洛相关死亡率显著高于氯吡格雷和普拉格雷。这对PLATO研究提出了严重质疑，FDA应对此展开调查。
研究讨论及临床意义：重视真实世界数据及临床研究结果的可重复性
FAERS研究结果令人震惊，也将促使人们对新型P2Y12受体抑制剂的安全性进行更加深入的理性思考。值得注意的是，驱动FAERS研究开展的一个重要原因是研究者注意到了替格瑞洛的“生存获益”仅仅源自PLATO这一项研究，在这项研究中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛不仅显著降低心血管事件主要终点风险，而且显著降低心血管死亡率和总死亡率（N Engl J Med. 2009;361:1045-1057）。但之后所有试图再次证实替格瑞洛“生存获益”的研究均以失败告终，包括PEGASUS研究、PHILO研究、SOCRATES研究和EUCLID研究。而FAERS研究不仅没有证实替格瑞洛的“生存获益”，反而发现其死亡率较氯吡格雷和普拉格雷明显升高，心脏和缺血不良事件风险也增高。这充分警示我们，基于循证医学的结论必须建立在充分、可重复结果的的可靠证据之上。
关于FAERS研究结果的准确性和可靠性，可从以下几个方面进行考虑和评估。首先，三种P2Y12受体抑制剂报告的不良事件样本量足够大，足以进行统计学分析并检测显著性差异。第二，FAERS报告的每种药物的不良事件数量与临床实践中P2Y12受体抑制剂的使用情况相符合，即氯吡格雷约占处方量的75%，更能反映真实世界数据。第三，FAERS数据库中的药物使用通用名而非商品名，易于检索和分析，并可部分排除制药公司的影响因素。第四，死亡率数据的差异巨大令人瞩目，在PLATO研究中替格瑞洛较氯吡格雷分别减少89例心血管死亡和107例全因死亡，降低死亡率风险不足18%；而在FAERS研究中，2015年度替格瑞洛死亡率较氯吡格雷高40%，差异的P值极具统计学意义。当然，FAERS研究也存在一定局限性，例如不能确定报告的不良事件与药品之间的因果关系，但即便如此，使用替格瑞洛的患者报告的死亡率如此之高也令人警觉。
FAERS研究为临床研究者和实践者敲响了警钟，也许我们应更加重视真实世界的数据，而非仅仅是临床试验。新通过的美国“21世纪治愈法案”强制FDA在做出监管决策时应用“真实世界证据”，关于替格瑞洛的安全性FDA下一步将如何做出决策，让我们拭目以待！
（该文一经发布，引发广泛议论。为此，我们在ESC现场特邀专访了FAERS主要研究者Prof. Serebruany Victor，并将于明日推出，敬请期待！）