编者按
心房颤动（AF）是最常见的心律失常，可驱动心力衰竭及血栓栓塞事件进展，是导致AF患者病死率及致残率上升的主要危险因素。口服抗凝治疗可有效降低卒中和系统性栓塞的风险，最近，直接口服抗凝剂（DOACs）进入市场后即广泛迅速应用于临床。选择合适的抗凝药是一项复杂的过程，AF抗凝策略中如何做到精准？我们特邀美国加利福尼亚大学Prakash Deedwania博士谈谈这一重要问题。
美国加利福尼亚大学 Prakash Deedwania博士
心房颤动抗凝策略的精准战术
口服抗凝治疗可有效降低卒中和系统性栓塞的风险，是AF患者心率控制及节律控制外的治疗措施。多年来，卒中的预防主要依靠华法林。虽然各亚组中仍有华法林的应用，但是，最近DOACs进入市场后即广泛迅速应用于临床。我们非常需要在心房颤动抗凝策略中采用精准战术，但是，选择合适的抗凝药是一项复杂的过程，必须考虑患者的合并症，首选剂量和常规监测，关注特定拮抗剂的缺乏以及费用等众多的问题。
新型口服抗凝剂与风险评估
除特定的低风险患者外，指南推荐应用抗凝药物预防卒中或血栓栓塞事件的发生。与需要调整剂量的华法林相比，多数指南优先推荐DOACs用于大部分AF患者。多个风险评估工具可用于评估个体血栓栓塞事件的风险。最广泛认可的是CHA2DS2-VASc评分系统。建议CHA2DS2-VASc评分≥2分的患者接受口服抗凝剂治疗。无论AF的类型（阵发性，持续性或永久性）及治疗策略如何（心率控制或节律控制），所有非瓣膜性AF患者均应采用这些风险评估系统评估缺血风险。
由于华法林会受到药物、食物的影响，需要常规监测以及难以控制INR在狭窄的治疗窗内，因此对应用华法林的患者进行管理可能较复杂。新型口服抗凝剂可为这些不愿意或不能遵守要求的患者提供新的解决方案。然而，使用DOACs最担心的问题是其缺乏特定的拮抗剂。虽然针对新型口服抗凝剂的紧急拮抗剂已经提出，然而仍然需要有效的数据来验证其有效性。尽管新型口服抗凝剂有较低的总体出血风险，然而由于缺乏特定的拮抗剂，因此在抗凝药物的选择时应权衡利弊。
瓣膜性AF：四项里程碑研究的启示
关于应用新型口服抗凝剂的四个具有里程碑意义的试验都排除了瓣膜性AF的患者。RE-LY试验排除有血流动力学相关瓣膜病病史的患者，如严重主动脉瓣狭窄或反流患者。相反，ROCKET-AF仅将其排除标准局限于具有严重二尖瓣狭窄患者。关于人工瓣膜或瓣膜修复的患者入选标准及排除标准也不一致。
ARISTOTLE试验排除了患有中度至重度二尖瓣狭窄或机械瓣的患者；然而，亚组分析通过病史或可用的超声心动图报告仍能识别出4808例患者具有其他形式的中度或重度瓣膜性心脏病。瓣膜性心脏病的患者可从使用阿哌沙班或华法林中获益，减少卒中或全身性栓塞的发生，同时也存在相应的出血风险。将瓣膜病的受累瓣膜进行分类，在轻度瓣膜病患者或既往瓣膜手术患者中，研究人员观察到类似的风险和受益情况。少数患者是由超声心动图检查证实存在严重的瓣膜病，这限制了该项研究的广泛适用性。然而，这些结论有待进一步被验证。
RE-ALIGN试验是一项II期RCT，评估达比加群在机械二尖瓣或主动脉瓣置换患者中的安全性和有效性。由于包括瓣膜处血栓形成和缺血性卒中等过多的不良事件，试验提前被终止。因此，在达比加群和其他DOACs均不被批准用于瓣膜置换术患者的抗凝治疗。
肥厚型心肌病：华法林似乎不可取代
AF通常与肥厚型心肌病（HCM）相关，并且这些患者血栓栓塞事件的风险特别高。最近的一项队列研究显示HCM患者AF发病率为22％，并且其血栓栓塞并发症发生率为3.8％。鉴于血栓栓塞事件的高发病率，HCM患者一旦有AF发生均应推荐全身抗凝治疗，且不依赖CHA2DS2-VASc评分。虽然华法林可以降低卒中和栓塞的风险是基于社区的单中心研究，但是由于缺乏有关DOACs的可靠数据，因此通常推荐需抗凝的HCM患者使用华法林。
心脏电复律：不同条件下的多重选择
X-VeRT试验是唯一一项前瞻性研究，调查其中一种新型口服抗凝剂在经胸电复律患者中的效用和安全性。1500例持续大于48 h或未知持续时间的AF患者分早期（经食管超声心动图[TEE]指导）复律和延迟（3周不间断抗凝）复律两组，并接受利伐沙班或华法林治疗，结果显示，利伐沙班和华法林的净临床受益结局（卒中，非中枢神经系统的全身性栓塞，短暂性脑缺血发作，心肌梗塞，心血管死亡和大出血的发生率）分别为1.06％和1.81%。早期复律组中（TEE指导）复律前4 h服用利伐沙班认为是安全的。而在延迟复律组，由于华法林治疗难以维持INR在狭窄治疗窗内3周，因此，常需要延期复律，而利伐沙班能使我们早期进行电复律。
来自ARISTOTLE，RE-LY和ROCKET-AF试验的事后分析同样支持在经胸电复律或药物复律的患者中使用新型口服抗凝剂。最大规模的数据资料来自RE-LY试验，其中在1270例接受复律的患者中进行了1983次心脏复律，30天内的卒中和全身栓塞发生率均较低，且组间差异无统计学意义。来自ROCKET-AF和ARISTOTLE的事后分析也得出类似的结论，但由于接受心脏复律样本量少，使得这两项分析受到限制。
AF导管消融：时间窗的合理性要求
许多术者在进行AF导管消融的围手术期未停用华法林，然而对DOACs在围手术期的应用研究较少。Lakkireddy等人评估AF患者围手术期应用达比加群的安全性，研究发现与华法林相比，它与较高的严重出血发生率以及复合性出血和血栓栓塞并发症有关。与此相反，Somani等人回顾性地研究停用达比加群与持续或停用华法林相比，血栓栓塞或出血并发症发生率无差异。评估阿哌沙班用于预防导管消融术中血栓栓塞事件的安全性和实用性的试验目前正在招募患者中。VENTURE AF试验是一项探索性RCT，将未停用利伐沙班与未停用华法林相比，其结果没有统计学意义，两组的不良事件发生率均较低。目前，推荐的是在未停用华法林口服抗凝治疗期间进行左房消融。在服用其中一种新型口服抗凝剂的患者中，合理的使用是在手术前停服2~3次，并在止血后恢复使用。
总结
多项Meta分析已经比较了DOACs与华法林用于预防非瓣膜性AF患者的血栓栓塞性疾病的安全性和有效性。总体而言，与华法林相比，这些新型口服抗凝剂更安全，并可显著降低卒中的发生风险。因此，许多指南优先推荐新型口服抗凝剂用于非瓣膜性AF患者卒中的预防。迄今为止，虽然有进行不同DOACs间的间接比较，但是仍缺乏不同DOACs间的头对头研究。我对以上几种常见临床情况下口服抗凝剂的适应症作了简要分析，合理的抗凝选择非常重要，这些策略还需要我们不断进行完善。