LDL增高时，脂蛋白进入血管壁，可促进泡沫细胞的形成，加速动脉粥样硬化的发生。从病理学机制上来讲，LDL增高可通过导致细胞重构、细胞外基质改变、激活固有免疫及获得性免疫等多种途径导致动脉粥样硬化（如图1）。既往多项流行病学研究发现，血脂水平与冠心病（CHD）的发病具有相关性；基于血管内超声的干预试验显示，LDL水平与冠脉病变的进展及消退具有相关性。

 

　　图1. LDL导致动脉粥样硬化的潜在病理机制

 

　　LDL与动脉粥样硬化相关的遗传学研究及临床干预研究证据

 

　　遗传学研究发现，罕见变异所致的LDL累积暴露量与CHD风险具有相关性。 全基因组关联研究也显示，与LDL相关的基因与CHD风险密切相关。对常见遗传变异的研究发现，通过上述遗传变异降低LDL可降低CHD风险。这些均提示，LDL是动脉粥样硬化的重要致病因素和干预靶标。

 

　　多项一级预防及二级预防研究显示，降低LDL能为患者带来心血管获益；联合治疗可将LDL降至非常低的水平，且不会导致明显的严重副作用。其中，IMPROVE-IT研究、FOURIER研究及GLAGOV研究结果均证实了胆固醇理论，强调了降低LDL对于心血管疾病预防的重要性。

 

　　降低LDL对冠心病预防的作用

 

　　多项临床研究表明，降脂治疗降低心血管风险的作用与LDL的绝对降幅密切相关。LDL-C每降低1.0 mmol/L，心血管疾病风险可降低22%（图2）。就降低LDL而言，我们可通过遗传学干预及药物干预来实现。此外，需要强调的是，年龄对LDL降低的心血管获益有显著影响。从一级预防研究相关结果来看，患者的年龄越大，LDL每降低1.0 mmol/L，心血管疾病的相关风险降幅越小。这可能与随着年龄的增长LDL水平会呈现增高趋势、动脉壁会增加增厚以及人体对降LDL治疗反应性下降等因素有关（图3），提示“降LDL需要尽可能做到早期干预”。另外，研究发现，LDL的降低具有后遗效应，能为患者带来长期（终身）获益。这提示，临床实践中降LDL治疗需要长期坚持。

　　图2. LDL降低是硬道理

 

　　图3. 年龄对LDL与动脉粥样硬化关系的影响。

 

　　LDL-C水平高低与冠心病患者死亡率的相关性

 

　　Packard教授介绍到，相关研究证据表明，LDL水平与冠心病发病风险密切相关。其给我们的启示在于：①将LDL降得越低越好；②越早进行降LDL治疗，越能为患者带来更多获益。实际上，早期干预，仅需要适度降低LDL即可有效降低冠脉疾病的长期风险；而较晚干预则需要更显著地降低LDL才能显著降低上述风险。此外，最新研究发现，遗传分析可能有助于未来更好地了解LDL调节基因，了解这些基因并对其进行检测，有助于进一步了解LDL增高这一动脉粥样硬化关键驱动因素的终生暴露风险。

 

　　不同患者群体降LDL-C治疗的药物选择

 

　　目前主要有三大类降LDL-C治疗的药物，其中他汀类药物可通过减少胆固醇的合成发挥作用，且具有良好的耐受性和安全性，是目前降LDL治疗的基础；依折麦布则是通过激活LDL受体抑制胆固醇吸收来降低LDL-C，大多数需要更显著地降低LDL的患者可选择依折麦布与他汀类药物联用；此外，还有新药PCSK9抑制剂。现在，研究者仍在努力探索如何更好地应用上述药物给患者带来更多获益。