2016.11.13AHA临床试验重磅展示之：EUCLID研究主要结果
外周动脉疾病（PAD）是全身性动脉粥样硬化的一种表现，在全世界范围内，该疾病影响超过2亿人，与心血管及下肢疾病的发病及死亡密切相关。对于所有的PAD患者，均推荐抗血小板治疗。发表于20年前《柳叶刀》上的CAPRIE研究显示：对于有缺血性心脑血管疾病或者症状性PAD患者，服用氯吡格雷每年发生缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡的风险为5.32%，而服用阿司匹林该风险为5.83%，服用氯吡格雷相对风险下降8.7%(95% Cl 0.3~16.5)，氯吡格雷的优势达到了统计学意义(P = 0.043)。PAD患者常伴有心血管事件风险增高，氯吡格雷在PAD患者中疗效优于阿司匹林。
EUCLID研究是一项在28个国家821家中心开展的随机、双盲、平行、多中心的IIIb期临床试验，旨在探讨长期替格瑞洛单药治疗预防症状性PAD患者心血管死亡、心肌梗死及缺血性卒中的作用是否优于氯吡格雷。该研究共计纳入13 885例症状性PAD患者，受试患者的平均年龄为66岁，男性占72%；既往有卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）病史者占12%，既往有心肌梗死病史者占18%，既往有冠状动脉血运重建史者占23%。两组患者的基线特征无显著差异。
将受试者随机分至替格瑞洛90 mg bid组（n=6930）及氯吡格雷75 mg qd组（n=6955），评估两组患者的心血管事件及急性肢体缺血事件的发生情况。结果显示，随访26个月期间，与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组的主要疗效终点（即心血管死亡、心肌梗死及缺血性卒中的复合终点）无显著差异（HR=1.02，95%CI：0.92~1.13；P=0.65）（如图1）；心血管死亡及心肌梗死风险及主要次要疗效终点亦无显著差异；主要安全性终点TIMI（心肌梗死溶栓治疗）严重出血风险两者间无差异（P=0.49）（图2），但因使用替格瑞洛发生呼吸困难及出血的不良事件导致的停药发生风险显著更高，（P<0.001）。研究结论显示，对症状性PAD患者而言，替格瑞洛降低心血管事件的作用并不优于氯吡格雷，严重出血发生率相似，但依从性不佳。对于PAD患者抗血小板治疗的选择有限，本试验中比较显示，氯吡格雷单药治疗是有效的抗血小板治疗策略，且与替格瑞洛相比有同样的疗效，且用药脱落率显著更低。上述研究结果已经线上发表在《新英格兰医学》杂志上。
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图1. 增加EUCLID研究出血和主要疗效终点的数据
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图2. 应用替格瑞洛和氯吡格雷后的主要安全指标比较
2016.11.13AHA临床试验重磅结果之：EUCLID研究既往血运重建标准结果
接受外周血运重建的患者早期心血管和局部事件发生率增加，相对于所有PAD人群，这种影响是否会持续到中期仍然不明确，同时，既往接受血运重建患者的抗血栓治疗长期管理尚未明确。
发表于2015年的一项研究，通过meta分析比较了PAD患者服用不同的抗血小板药物预防主要心血管事件和截肢的安全性和有效性。该研究共入选了49个RCT研究，结果发现，单用阿司匹林的有效性仅略高于安慰剂，而氯吡格雷联合阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、替格瑞洛联合阿司匹林主要心血管事件（MACE）下降达22%~33%，其中，氯吡格雷展示了最佳的风险-获益，获益达到最佳，并且不伴随严重出血增加。该分析中的3个外科或血管内血运重建的RCT研究纳入3527例患者，随访大于8000人次／年，结果发现，短期双联抗血小板治疗降低了血运重建后的截肢率。
EUCLID研究经过了26个月的随访，入选标准为下列中的任意一个：第一次访视踝臂指数（ABI）≤0.80；第二次访视ABI≤0.85；既往>30天的下肢血运重建病史。主要研究终点：心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中；次要研究终点：主要研究终点伴随急性下肢缺血；主要安全终点：TIMI大出血。
EUCLID研究中既往>30天的下肢血运重建病史PAD患者亚组分析主要回答两个问题，第一个问题，与低ABI的症状性PAD患者相比，是否存在一个中期心血管和肢体事件风险增加？既往血运重建组（n=7875），低ABI组（n=6010），血运重建组女性患者（27% vs 29.3%，P<0.004）及合并糖尿病（36% vs 41.8%，P<0.001）更少，但是合并高血脂（78.8% vs 71.1%，P<0.001）及吸烟（32.3% vs 29.0%，P<0.001）患者多于低ABI组。结果显示，既往血运重建组发生心肌梗死风险高于低ABI组1.29倍（95%CI 1.08~1.55，P=0.005），急性肺损伤（ALI）需要住院治疗是低ABI组的4.23倍 (95%CI 2.86~6.25，P<0.001)。两组的主要安全性终点TIMI大出血及颅内出血、致命性出血发生率无差别。研究得出结论，在平均30个月的随访期，调整基线特征后，既往血运重建组的心肌梗死和ALI需要住院治疗事件发生率显著高于低ABI组。
第二个问题，在（> 30天）血运重建后，是否加强的抗血小板治疗随着时间推移仍然安全有效？研究者将两组分别服用替格瑞洛（n=3923）和氯吡格雷（n=3952）的血运重建术后患者进行比较，两组的基线特征相互匹配，基线的ABI均为0.78，每组1/3为外科手术患者，2/3为血管内血运重建患者，自最近一次下肢血运重建术至研究开始的时间每组各1/3为>30 天且 ≤6 个月，>6 个月且≤2 年，>2 年。结果显示，主要疗效终点包括心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中在服用替格瑞洛组和氯吡格雷组无差别，发生率分别为11.4 %和11.3%，关键的次要疗效终点包括主要疗效终点加ALI需要住院治疗在两组无差别，分别为13.3%和13.4 %，其他的次要疗效终点包括全因死亡两组均为9.2%，心血管死亡、心肌梗死、脑出血或脑梗死的复合终点两组分别为11.6%和11.7%，ALI需要住院治疗两组均为2.5%，下肢血运重建两组分别为16.7%和17.2%，全部的血运重建复合终点包括冠状动脉、四肢动脉、肠系膜动脉等等两组均为23.1%。安全性评价，下肢血运重建术后患者中替格瑞洛组和氯吡格雷组主要安全性终点TIMI大出血包括颅内出血和致死性出血发生率分别为1.9%和1.8%，TIMI小出血分别为1.6%和1.3%，均无差别。氯吡格雷的有效性及安全性均在PAD下肢血运重建术后亚组中得到验证。
简言之，来自于EUCLID研究的结论：既往下肢血运重建病史超过其它风险因素，增加了MI和ALI入院治疗风险，与氯吡格雷相比，替格瑞洛不降低MACE和ALI入院治疗复合终点风险。
上述研究结果已经线上发表在《Circulation》杂志上。