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Patrick M. Moriarty
美国勘萨斯大学医院
一、研究背景
家族性高胆固醇血症（FH）的患病率为1/200-1/500。未经治疗的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）不仅与高水平的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）密切相关，还显著增加过早发生的冠状动脉性心脏病（CHD）发病风险。对于合并CHD的FH患者来说，LDL-C的治疗目标为<1.8 mmol/L (<70 mg/dL)；对于未合并CHD的FH患者来说，LDL-C的治疗目标为<2.6 mmol/L (<100 mg/dL)。
尽管指南推荐沙汀类单独或联合其他降脂药物（如依折麦布、胆汁酸螯合剂、烟酸等）可用于治疗FH，多数患者仍未达到LDL-C的治疗目标值。如高胆固醇血症患者在接受药物最大可耐受剂量治疗后仍不能有效控制LDL-C，采用脂蛋白分离置换（Lipoprotein apheresis）可以使LDL-C下降50-75%[5]。然而，该方法费时且价格昂贵，仅可在少数高度专业化的血液成分置换中心开展。
二、Alirocumab的ODYSSEY ESCAPE 3期临床试验概述
Alirocumab是一种针对前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的人源化单克隆抗体，其ODYSSEY ESCAPE 3期临床试验包括了COMBO、OPTIONS、ALTERNATIVE等多项随机对照研究，纳入的患者涵盖杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的患者、非HeFH伴高脂血症患者，以及使用或不使用他汀及其它降脂治疗药物的患者。结果显示，与安慰剂相比，alirocumab 75 mg Q2W（每两周一次）可使LDL-C降低44~48%，而alirocumab 150 mg Q2W可使LDL-C降低61%。
三、ODYSSEY ESCAPE 3期临床试验
（一）研究对象
1、纳入标准：（1）根据基因型或临床标准（Simon Broome标准或世界卫生组织/荷兰脂质协作组标准）确诊的HeFH患者；（2）进行饮食、运动、降脂药物治疗且稳定8周以上；（3）脂蛋白分离置换治疗术要求：双膜滤过、免疫吸附、肝素化、脂质直接吸收、血浆和全血葡聚糖硫酸酯可吸收。
2、排除标准：（1）明确诊断纯合子FH的患者；（2）脂蛋白分离置换治疗不是每周一次或 Q2W的患者。
（二）研究设计
在HeFH患者中评价alirocumab 150 mg Q2W对接受脂蛋白分离置换治疗的频率是否有改善作用（对照组使用安慰剂治疗）。主要有效性终点为12周随访期间接受脂蛋白分离置换治疗的频率（根据计划置换治疗的次数进行标准化）；次要终点为alirocumab对其它脂代谢的影响、alirocumab的安全性和可耐受性以及患者的依从性。
在2周的筛选期间，符合纳入标准、年龄在18岁以上的HeFH患者接受每周一次或每两周一次的的脂蛋白分离置换治疗。经筛选后符合要求的受试者随即进入为期18周的随机、双盲、安慰剂对照治疗期。在此期间，受试者接受Alirocumab 150 mg Q2W或者安慰剂每两周一次治疗；试验开始后1~6周，受试者接受固定频率的置换治疗；7周~18周，仅在LDL-C小于基线30%以内的受试者中开展置换治疗。Alirocumab及安慰剂治疗结束后（第19周）开始为期8周的随访，在此期间两组患者均服用Alirocumab 150 mg Q2W。
（三）研究结果
1、基线资料
两组受试者在年龄（Age）、种族（Race）、体重指数（BMI），以及脂蛋白分离置换治疗频率、CHD比例、LDL-C水平等方面均无显著统计学差异（表1）。
表1. ODYSSEY ESCAPE 3期临床试验的基线资料
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2. 主要终点
7~18周，试验组未接受分离置换治疗（标化分离置换治疗率为0）的受试者高达63.4%，有92.7%的受试者仅需接受计划次数一半以下的分离置换治疗；然而，全部对照组受试者需要接受计划次数一半以上的分离置换治疗（标化分离置换治疗率≥0.5）。Hodges-Lehmann中位治疗差异估计值（95%置信区间）为0.75 (0.67~0.83)，与对照组相比P<0.0001。（图1）
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图1.两组间标化分离置换治疗率差异（主要终点）
3、次要终点
（1）LDL-C下降
如图2所示，与安慰剂组相比，Alirocumab组平均LDL-C浓度显著降低。第6周时，两组LDL-C较基线下降的百分比（%，SE）有统计学差异[Alirocumab vs. 安慰剂组为-53.7(2.3) vs. 1.6(3.1)，P<0.0001]；第18周时，两组LDL-C较基线下降的百分比有统计学差异[Alirocumab vs. 安慰剂组为-42.5(4.7) vs. 3.9(6.3)，P<0.0001]。
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图2.时间-平均LDL-C浓度（Kroon Formula）
（2）不良事件
如表2所示，与安慰剂组相比，Alirocumab的不良事件发生情况类似。
表2. ODYSSEY ESCAPE 3期临床试验不良反应
（四）结论
在ODYSSEY ESCAPE研究中，LDL-C水平不达标的HeFH患者服用alirocumab 150 mg Q2W可以显著降低接受脂蛋白分离置换治疗的频率。在常规接受脂蛋白分离置换治疗的HeFH患者中，服用alirocumab的患者可停止脂蛋白分离置换治疗的比例高达63.4%，且降低标准治疗频率50%以上的比例高达92.7%。在6-18周，alirocumab还可以显著降低LDL-C、Apo B以及非高密度脂蛋白胆固醇的浓度（P＜0.001）。此外，alirocumab 150 mg Q2W有良好的可耐受性。
四、Alirocumab相关研究现状
Alirocumab是全人源化PCSK9抑制剂，已经结束的ODYSSEY大型临床研究项目充分证明了其强大的降LDL-胆固醇疗效和安全性。正在进行中的ODYSSEY Outcomes研究将探索Alirocumab在18 000例近期内发生急性冠脉综合征的患者中降低心血管终点事件的疗效；该研究预计将在2018年初公布结果。一系列多中心临床有效性和安全性的研究正在积极开展中。