中国医学科学院阜外医院 国家心血管病中心 血栓性疾病诊治中心
自2014年欧洲心脏病学学会发布《急性肺栓塞诊疗指南》，以急性肺栓塞为代表的静脉血栓性疾病在诊断、评估、治疗和长期管理等方面又取得了许多新的进展，它们有些是具有突破意义的新药面世，有些是对悬而未决的临床问题的回答，有些则是对传统经验医学认知的颠覆。下面我们仅以静脉血栓性疾病的临床诊疗经过为线索，盘点2015年度静脉血栓研究的一些重要成果。
随着影像学技术的发展，CT肺血管造影（CTPA）以其方便、快捷、图像解剖关系清晰，相对无创等特点，逐渐成为临床上诊断急性肺栓塞的首选影像学检查。2014ESC急性肺栓塞中也将CTPA作为确诊/排除急性肺栓塞的主要手段。然而CTPA用于诊断急性肺栓塞有非常明显的局限性。一是CT本身是存在放射风险的检查，应尽量减少无谓的使用；二是CTPA通常只能显示肺段及亚段以上的肺动脉栓塞，对更外周的栓子的发现能力很有限，故对全人群而言，其灵敏度和特异度尚不尽人意。这就要求临床医生更严格的把握使用CTPA的指征。今年Bossuyt等人发表于JTH（Journal of thrombosis and haemostasi）上的结果显示，大约36%的患者仅根据well’s评分联合D-dimer数值即可排除肺栓塞诊断，无需再行CTPA检查。这项结果若能得到前瞻性研究的验证，将大大减少无谓的放射剂量。对于well’s评分高度可疑肺栓塞的患者，CTPA的有效性同样遭到了质疑。同样发表于JTH上的一篇多中心临床研究收录了134例临床评分高度怀疑肺栓塞但CT结果阴性的患者，经由其他补充检测（下腔静脉造影或肺通气/灌注扫描）发现肺栓塞或近端深静脉血栓的患者有5例，随访3个月后发现血栓的患者有2例，故CTPA对高度可疑肺栓塞患者进行筛查的假阴性率可达1.9%。而在该项研究中，13例CTPA排除肺栓塞的患者行V/Q扫描后确诊2例肺栓塞。我中心对可疑肺栓塞患者常规进行D-dimer和肺通气/灌注扫描的筛查，这对于判断亚段以下外周肺动脉栓塞有非常重要的价值。
D-dimer在静脉血栓性疾病筛查中的地位已被广泛认可，其特异性却屡遭质疑，而结合更多的生物标志物可提高D-dimer的准确性。2015年JTH上发表的一篇病例对照研究提示D-dimer和凝血酶水平联合升高者初发血栓风险较高（OR 1.8~3.4），而D-dimer升高即可提示静脉血栓复发风险高，风险比可达2.3。
2014年ECS临床指南对存在血液动力学异常的高危肺栓塞患者和不存在血流动力异常的非高危肺栓塞患者分别给出了相应的诊疗建议。中危患者的诊治及疾病转归却成为悬而未解的问题，如何甄别不同危险分层的患者，对改善患者预后和减少医疗资源浪费都有重要意义。2014年指南提出PESI/sPESI评分区分低危和中危，再借由影像反映的右心负荷情况和肌钙蛋白反映的心肌损伤情况区分中低危和中高危。其中，随年龄调整的hsTnT被认为具有较高的诊断价值，和sPESI及超声右心负荷联合使用，评估中高危患者的终点事件发生率为21.1%，特异性可达84%，但灵敏度仅67%。因此寻找新的生物标志物的努力一直在继续。Mareike Lankeit 等人发现copeptin可以作为一种预测肺栓塞预后的新指标，并且联合copeptin、hsTnT和NT-proBNP构建了一套完全基于生物标志物的肺栓塞风险评价体系。凡hsTnT <14 pg/ml或NT-proBNP <600 pg/ml者均被认为是低危患者，而hsTnT和NT-proBNP均升高的患者被归类为中危，中危患者再以copeptin 24 pmol/L为截点，copeptin升高者为中高危患者，约20%的中高危患者发生了不良结局，敏感性73%，特异性83%，优于现行指南推荐的评价系统。更重要的是，完全基于生物标志物的评价体系更快速和客观，对人员素质要求低，更有利于临床推广。
发表在《新英格兰医学杂志》上的FXI的反义寡聚核苷酸用于血栓预防的二期临床试验无疑是本年度静脉血栓性疾病治疗领域的一颗重磅炸弹。主要参与接触活化途径的凝血因子XI因在血栓形成中发挥的作用远大于正常凝血，早已被认为是抑制血栓形成而不影响凝血功能的重要靶点。现在，可通过干扰转录特异性抑制FXI生成的FXI-ASO已进入2期临床试验阶段。对300例膝关节置换术后的患者分别使用两种剂量（200 mg和300 mg）FXI-ASO和40 mg的伊诺肝素，主要效应终点为发生静脉血栓，主要安全性终点为大出血或临床相关出血，随访至术后3个月。研究的结果颇令人振奋：200 mg FXI-ASO和40 mg伊诺肝素的血栓发生率分别为27%和30%，无显著性统计学差异，而300 mg FXI-ASO组的血栓发生率是4%，较对照组显著降低。200 mg FXI-ASO、300 mg FXI-ASO和40 mg伊诺肝素组的出血事件发生率分别为3%、3%和8%，彼此间均无显著性统计学差异。但由于该研究采用的血栓事件以静脉造影结果为标准，而真正的症状性血栓发生率很低且在三个研究组之间无明显差异。因此仍需要更多大规模、长程随访、广泛人群的临床研究来进一步验证其安全性和有效性。此项研究引起学界对接触活化途径的凝血因子FⅪ、FⅫ、FⅧ等和反义寡核苷酸抑制剂的关注，同时也提示反义寡聚核苷酸将成为生物抗凝药物的重要途径，相信这一方向会有更多令人瞩目的结果。
第二代低分子量肝素Bemiparin也于2015年发表了二期临床试验的结果，其优越的有效性和安全性在良性妇科手术患者术后血栓的预防方面得到了验证。与无干预对照组相比， Bemiparin以0%对3.2%的症状性静脉血栓复发率完败对照组，两者间存显著性差异。而并未发现主要出血事件和与Bemiparin使用相关的不良反应。
除了新面世的抗凝药物外，FXa抑制剂的拮抗剂Andexanet一期临床试验的结果也同样为静脉血栓的治疗带来新希望。新型口服抗凝药使用方便、疗效确切，正逐步取代维生素K拮抗剂成为静脉血栓疾病抗凝治疗的首选。但其无可靠监测指标及有效拮抗剂引发的对其安全性的担忧限制了NOACs（new oral anticoagulants）的进一步推广。Andexanet是首个进入临床试验阶段的FXa抑制剂拮抗剂，此次一期临床的结果显示Andexanet 可以有效逆转正常志愿者服用治疗剂量的阿哌沙班或利伐沙班后FX活性的降低，逆转被抑制的凝血酶生成。Andexanet在注射后的数分钟后即开始发挥作用，作用持续整个治疗期。一部分志愿者可出现暂时性D-dimer和FDG升高，注射后24~72小时内均可恢复。没有严重不良反应和血栓事件发生。这一结果无疑会增加临床医生使用NOACs的信心，也将提升NOACs的临床安全性。
XALIA研究的结果最近发表于柳叶刀血液学分册，它是一项利伐沙班治疗下肢深静脉血栓的前瞻性国际多中心Ⅳ期试验。尽管由于医生对新型药物的使用习惯及入选中心的适应证所限，存在使用利伐沙班患者较年轻、肿瘤患者偏少等情况。但在校正相关因素后，结果提示利伐沙班与传统抗凝药物相比，在下肢深静脉血栓治疗中表现出优良的安全性与疗效，全面表现在大出血（0.8%与2.1%，P＝0.44）、血栓复发（1.4%与2.3%，P＝0.72）、全因死亡率（0.4%与3.4%，P＝0.074）。
我中心开展的利伐沙班治疗急性肺栓塞研究结果提示在中国人群中使用利伐沙班安全、有效。尽管涵盖了肿瘤、易栓症、高龄等血栓与出血高危人群，合并高血压、糖尿病、急性冠状动脉综合征、高脂血症及肺动脉高压等多种复杂的临床情况，依然保持低复发率（2.7%）、低死亡率（1.4%）、低出血率（6.8%）及无严重出血的临床特点。
2014指南推荐对初发无明显诱因的急性肺栓塞患者，抗凝治疗应至少持续6个月，进而复查评估血栓复发风险再决定是否继续抗凝。今年发布于JAMA的PADIS-PE研究结果显示，常规华法林抗凝6个月后，延长抗凝至18个月的试验组与停止抗凝的对照组之间的血栓复发率出现明显的差异（3.3% vs. 13.5%），而主要出血事件的发生率并无显著差别。由延长抗凝时程所带来的预防血栓复发的保护作用会随着抗凝治疗中止而消失，在停止抗凝24个月后的随访中，试验与对照组间的血栓发病率已无显著差别。这也许会影响更多的医生倾向于长程抗凝。
静脉血栓性疾病中，最致命的为急性肺栓塞，而栓子常来源于下肢静脉，故下腔静脉滤器植入常被认为预防肺栓塞的重要手段。但今年JAMA发表的PREPIC2研究可能颠覆这一认知。这项来自法国的多中心临床研究入选2006年8月到2013年1月间共399例急性肺栓塞患者，患者被随机分为200例下腔可回收静脉滤器联合全剂量抗凝组和199例单纯全剂量抗凝组，滤器会在置入3个月后回收。试验的主要终点是3个月内症状性肺栓塞复发，次要终点是6个月肺栓塞复发，3或6个月内症状性深静脉血栓形成、大出血和死亡，以及滤器并发症。无论是以主要终点还是次要终点评估，滤器组和对照组间的结局事件发生率均无显著性差异。这并非对下腔静脉滤器植入的一种否定，反而是提醒了广大临床医生，充分抗凝比器械植入更为重要，切勿因为有下腔静脉滤器这个“保险”而忽视了抗凝治疗这个“开关”的作用。
基础研究的亮点多集中在肿瘤相关血栓形成领域，而组织因子无疑是今年的热点。无论是肿瘤微环境的易栓倾向（HIF-1，肿瘤细胞源性微泡）还是致癌突变造成的易栓倾向（JAK-2 V617F，KRAS）都被论证将通过组织因子途径起作用。
新技术的应用也加速了对静脉血栓性疾病危险因素和致病机制的研究。Blood上发表的两篇文献分别使用了代谢组学和蛋白质组学技术，一篇揭示了高血浆酰基肉碱水平与VTE发病风险增加的关系，另一篇则探讨了gal-3糖蛋白及其配体在静脉血栓形成中的作用。
静脉血栓的遗传学研究已开始涉及表观遗传和临床应用领域。循环中微泡水平已被证明与Factor V Leiden 和PTG20210A突变携带者是否发生血栓事件有关，今年这个结论在蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺乏症患者中也得到验证，有症状性血栓的易栓突变携带者的annexin V微泡的中位数较无症状者明显升高。本年度已发表两篇尝试筛选已知SNP和SNP组合预测血栓初发或复发的风险。Bruzelius等使用7个SNP和4个SNP组合来预测女性发生静脉血栓的风险，其AUC仅0.64，需与临床预测指标配合方可有较好的使用价值。而Folsom等使用5个SNP来预测静脉血栓复发的研究结果与之相似，AUC在白人中为0.59，非裔美国人中则为0.56，即使综合临床指标，AUC也很难达到0.7。这提示血栓栓塞性疾病可能存在基因交互作用，使用目前通用的遗传学研究方法可能无法揭开其神秘面纱。更多的血栓形成机理研究及生物信息学进展或许会为本领域带来更大的突破。
在过去的一年中，静脉血栓的研究依然火热。随着对血栓疾病机制研究的逐渐深入，更多的治疗靶点、更安全可靠的药物逐渐成为研究者及临床医师的“掌上明珠”，而一些占据重要地位的技术及治疗方法却被不断地挑战及再认识。可以预见不久的将来，血栓领域会出现新旧交替的繁荣景象，由此而为患者及社会带来的获益将是巨大而深远的。