首都医科大学附属北京友谊医院 李虹伟 李卫萍
编者按：关于稳定性冠心病（SCAD）的血运重建与药物治疗策略的选择，一直是国内外心血管领域专家们争论的焦点，尤其是在COURAGE研究（血运重建与强化药物治疗临床转归评价研究）结果公布后。SCAD患者预后的个体差异较大，哪些患者能从介入治疗或药物治疗中真正获益值得我们探索和思考。
甲方观点：SCAD管理中药物治疗是重中之重
SCAD的发生机制是多重的，临床治疗理念应从“狭窄斑块”为中心转向以“心肌缺血”为中心。SCAD的药物治疗是重中之重，药物治疗多靶点控制心肌血供，不仅要关注心脏和大血管，还要关注微血管和心肌细胞。
SCAD的定义及发病机制
欧洲心脏病学学会（ESC）2013 SCAD指南对SCAD重新定义，不仅包括动脉粥样硬化性冠状动脉狭窄，还考虑微血管功能障碍和局灶性或弥漫性冠状动脉痉挛导致的由运动或应激引起的胸部症状。这三种发病机制可能重叠，并可随着时间迁移而改变。因此仅解决冠状动脉固定的狭窄，并不能完全预防心肌缺血的发生。同时冠状动脉狭窄程度并不能预测冠状动脉血流，研究发现，即使冠状动脉最小管腔面积<2.4 mm2，FFR（血流储备分数）仍可>0.8。
药物治疗多靶点控制心肌血供
对SCAD定义的重新认识也给我们带来缺血性心脏病治疗的新理念，以往我们主要关注以斑块为中心的治疗方式，更多选择血管造影、血管内超声、CTA、FFR或冠状动脉多普勒血流显像等技术指导治疗，现在应更新至以心肌细胞为中心的治疗，从多个环节（严重冠状动脉狭窄、内皮功能障碍、微循环障碍、血管痉挛、炎症反应等）解决心肌氧供需的不平衡，是导致心肌缺血的主要机制。
近30年来，研究者们进行一系列关于血运重建治疗对SCAD预后影响的临床试验（CASS、VACSS、TIME、RITA-2、COURAGE、BARI-2D等），结果均显示介入治疗不能降低死亡率和心肌梗死发生率。其中COURAGE研究共入选2287例病情稳定的冠心病患者，均有心绞痛症状和心肌缺血的客观证据，冠状动脉造影显示在冠状动脉近端至少70％狭窄。全部患者均依据指南接受优化药物治疗，包括他汀类药物、抗血小板药物、ACEI或血管紧张素受体拮抗剂和β受体阻滞剂。所有患者应用强化降脂治疗使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达到60~85 mg。结果显示，两组患者的主要终点（死亡或心肌梗死）及次要终点都没有显著差异（死亡、心肌梗死、卒中或因急性冠状动脉综合征住院）。加用经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的主要获益是缓解心绞痛症状。PCI组在接受PCI治疗后3年内心绞痛缓解较明显，但随访5年时两组并无显著统计学差异。COURAGE研究验证既往临床试验的结果—对SCAD患者，标准药物治疗基础上，加介入治疗并不降低死亡率。
血运重建仅能增加冠状动脉血流，而目前临床可应用的药物从多靶点控制心绞痛，包括作用于心脏和大血管的传统抗心绞痛药物（如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、硝酸酯类药物、伊伐布雷定、ACEI、L-精氨酸等），作用于微血管的非传统抗心绞痛药物（如尼可地尔、Rho激酶等），作用于心肌细胞的非传统抗心绞痛药物（如曲美他嗪、雷诺嗪、尼可地尔等）。值得注意，COURAGE研究结果公布前后，PCI前接受优化药物治疗患者比率（<50%）和PCI后接受优化药物治疗患者的比率（<70%）均无差别。这说明，尽管COURAGE研究结果告诉我们优化药物治疗可使SCAD患者明显获益，但临床中优化药物治疗没有引起充分认识。
血运重建相关并发症不容忽视
尽管PCI的技术有很大发展，但仍难以完全避免PCI中的各种并发症，如冠状动脉急性闭塞或穿孔破裂、穿刺血管出血及血肿、血栓和栓塞以及药物过敏等。PCI后再狭窄/支架血栓形成所带来的危害更毋庸置疑。据统计裸金属支架再狭窄发生率20%~30%，药物洗脱支架（DES）再狭窄发生率10%，临床可表现为SCAD或急性心肌梗死。24小时内急性支架内血栓形成发生率0.6%，30天内亚急性血栓形成发生率0.5%~18%，而1年内晚期支架内血栓和再狭窄发生率高达15.8%。此外，PCI后需坚持1年以上阿司匹林加氯吡格雷双联抗血小板治疗，可使消化道出血风险增加7~14倍，同时消化道出血显著增加急性冠状动脉综合征早期及远期不良预后事件发生。
指南强调SCAD优化药物治疗
2012年AHA/ACC更新了《稳定性缺血性心脏病诊治指南》，提出的治疗目标包括完全或近乎完全消除缺血症状，维持或恢复一定水平的运动耐量以及患者满意的生活质量，预防心力衰竭等并发症，减少心血管过早死亡及规避不良反应。与2002版相比，新指南对治疗目标的描述更为具体、对症状控制的要求更高、更关注对心功能不全的预防和生活质量的改善。
2013 ESC的SCAD治疗指南强调药物是SCAD治疗的基础。一旦确诊SCAD，即开始最优化药物治疗（至少1种改善心绞痛/缺血症状药物及预防事件药物），IC类推荐。指南还强调PTP（指特定患者患有阻塞性冠状动脉疾病的临床可能性）的重要性，在PTP基础上形成SCAD决策流程，重新评估冠状动脉血运重建的价值，并制定进一步的危险分层，鉴别可能从血运重建获益的高危患者。
2014ESC/EACTS血运重建指南中对SCAD或无症状心肌缺血患者提出的血运重建适应证如下：①所有伴心绞痛，狭窄≥50%，且药物治疗无效（IA）；②左主干病变>50%，或前降支近段病变>50%，或伴左室功能降低的二支或三支病变>50%（LVEF<40%），同时有缺血证据或狭窄直径<90%引起FFR≤0.8（IA）；③大面积心肌缺血（>10%左室）（IB）；④仅一支通畅血管，狭窄>50%同时有缺血证据或狭窄直径<90%引起FFR≤0.8（IC）。FFR是指导介入治疗方案的关键因素。FAME研究显示使用FFR指导SCAD患者的PCI时，可降低1年内死亡、心肌梗死和紧急再次血运重建，同时降低支架置入数量、住院天数及治疗费用。新指南还建议根据冠状动脉病变程度（SYNTAX评分）选择冠状动脉旁路移植术（CABG）或PCI。
我国SCAD患者药物治疗不理想，依从性差，影响PCI指征，事实上PCI在扩张狭窄冠状动脉病变的同时，也将促使稳定斑块破裂，成为“不稳定”病变。应明确，SCAD是多种血管和/非血管性机制共同参与的结果，优化药物治疗是SCAD的基础治疗，个体化评估是SCAD患者治疗方法选择的依据。对于SCAD患者，遵循指南原则，实现优化的循证用药，加生活方式的改变（戒烟、饮食、运动）是最重要的基本治疗，不论是否血运重建治疗都绝对必要。如果上述策略仍不能满意控制心绞痛症状的患者，或某些特殊病变如左主干病变、严重三支病变以及合并心功能衰竭患者，同时需结合进一步的检测，如FFR，对靶血管进行评判，再行PCI，而没有必要均行血运重建。
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乙方观点：SCAD血运重建策略已日臻完善
保持病情稳定（稳定斑块、减少急性冠状动脉事件、降低死亡率、延长生命）和提高生活质量（减少心绞痛发作、改善运动耐量、提高生活质量）是SCAD的临床管理目标，SCAD血运重建策略在临床管理中起着举足轻重等作用。
循证医学的数据
动脉粥样硬化大多是渐进的过程，部分SCAD可发展为急性冠状动脉综合征。研究发现，SCAD患者发生心肌梗死和猝死的风险随时间推移而不断增加。发病后2年，猝死、心肌梗死发生率分别为5.5%、14.3%；发病后10年，则高达28.2%、33.4%。
一项1994年发表于Lancet的研究表明，CABG治疗组的5年、7年和10年死亡率比药物治疗组显著降低，尤其是左主干病变患者。MASS试验发现，CABG与药物治疗及PTCA相比显著减少严重不良心脏事件及心绞痛发生，心肌梗死和1年死亡率无明显差异，PTCA组再介入治疗率明显较高；MASS-II 5年随访发现，CABG组主要终点率、再次血运重建率及非致死性心肌梗死率均低于PTCA及药物治疗组；10年随访发现，CABG组主要终点率、急性心肌梗死率仍低于其他组，整体死亡率无明显差异，消除心绞痛方面仍具优势。
2008年发表的一项研究纳入384例患者，其中76%置入DES，有效降低了不良事件发生率，相比单纯药物治疗，介入治疗更有效。2013年发表于Circulation杂志的一篇文章对12项随机对照试验进行荟萃分析，累计纳入8070例SCAD患者，平均随访5年。结果显示，与优化药物治疗组相比，PCI组自发性非操作相关心肌梗死显著减少。另一纳入7182例患者、随访4.9年的试验也得出相似结论。
2012年发表于N Engl J Med的FAME-2研究纳入888例SCAD患者，由做冠状动脉造影的医生提供患者的血管狭窄程度，将至少1支冠状动脉狭窄不明显（FFR<0.8）的患者随机分为介入治疗组和药物治疗组。结果显示，介入治疗组不良事件发生率显著。
一项纳入17项随机对照试验的荟萃分析显示，在SCAD患者中，与接受药物治疗相比，接受PCI患者的全因死亡率降低17%（P=0.263），心源性死亡发生率降低29%（P>0.05），而非致死性心肌梗死发生率降低56%（P=0.003）。研究结果提示，PCI可改善SCAD患者的远期生存率。
美国纽约州一项研究显示，与常规药物治疗组相比，SCAD患者接受PCI后，主要终点事件发生率显著降低：心肌梗死（16.46% vs. 21.15%，P=0.003）、死亡（10.15% vs. 14.53%，P=0.002），以及再次血运重建（24.05% vs. 29.12%，P=0.005）。
2014年Windecker等发表的一项大型网络荟萃分析纳入了93 553例临床试验患者，结果表明PTCA、裸金属支架、第一代DES不能显著降低死亡率，而新型DES则有了质变，新一代DES较单纯药物治疗降低死亡率。对21项临床研究（n=27 000）的分析发现，第二代DES与优化药物治疗相比可显著降低死亡率达25%~35%；与单纯药物治疗相比，接受第二代DES治疗的SCAD患者全因死亡率显著降低。
血运重建策略的应用
1985~1986年NHLBIPTCA注册研究表明，合并糖尿病的SCAD患者进行PCI或CABG的9年死亡率均达到36%左右，这一直影响到血运重建指南的意见，而后来的研究发现CABG治疗者的全因死亡率、心肌梗死发生率、严重心脑血管事件发生率及再次血运重建率均低于PCI治疗
SYNTAX试验入选了3075例三支病变或左主干病变患者，分别接受CABG与PCI治疗。结果表明CABG组1年事件率低于PCI组（12.1% vs. 17.8%），中危及高危（SYNTAX评分）患者接受CABG治疗后的3年死亡率低于PCI治疗者。2014年ESC心肌血运重建指南推荐血运重建策略的制定应由多学科完成。
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SCAD 的三步决策流程
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SCAD 的治疗流程图
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血运重建策略在指南中的地位
2014 ESC血运重建指南对SCAD患者是否需要行血运重建进行了详细分析，认为经过严格选择、符合条件的患者，在药物治疗基础上行血运重建有益。对于多支病变和/或有缺血证据的SCAD患者，建议血运重建减少不良心脏事件（I，B）；对于稳定性多支病变CAD且手术风险在可接受范围内患者，优先建议CABG（I，A）；推荐优先选用新一代DES（I，A）；CABG应考虑移植双侧内乳动脉（IIa，B）。
总结
血运重建可更有效地解除患者症状，减少其对抗心绞痛药物的需求，改善患者活动量和生活质量。冠状动脉病变的范围、部位、程度是重要的预后因素。
SCAD药物治疗与PCI对比的随机对照试验的共同缺陷包括，入组人群大多是经过严格筛查、左室功能较好、无血运重建史的年轻男性；允许药物治疗组患者在疗效不佳时进行血运重建，导致随访期间药物治疗组患者越来越少，掩盖了不同策略的差异。优化药物治疗是SCAD患者的基础治疗，对于药物治疗难以控制的心绞痛、无创检查提示较大面积心肌缺血的高危患者，第二代DES能降低患者的全因死亡率，获益接近CABG。糖尿病伴多支血管复杂病变、SYNTAX评分≥33、严重左心功能不全和无保护左主干病变者，CABG疗效优于PCI。