编者按：奥兰多当地时间2015年11月8日上午，美国心脏协会（AHA）科学年会的“为何我的患者气短？如何评估射血分数正常患者的呼吸困难？”专题上，哈佛医学院布莱根妇女医院、《循环》杂志副主编Scott D. Solomon教授详细介绍并分析了射血分数保留（HFpEF）患者治疗的最新进展。
哈佛医学院布莱根妇女医院Scott D. Solomon教授
HFpEF治疗面临较大挑战
OPTIMIZE-HF注册研究的受试者中，20 118例有左室收缩功能障碍，另21 149例收缩功能正常（LVEF≥40%），即提示近一半的心衰患者为HFpEF。
自上世纪90年代以来，有大量具有里程碑意义的射血分数降低心衰（HFrEF）相关随机对照试验（RCTs）开展，如V-HeFT、CONSENSUS、SOLVD、SAVE、RALES、CIBIS、MERIT-HF、CHARM、SHIFT及2014年的PARADIGM-HF等。而HFpEF方面的RCTs相对较少，具有里程碑意义的有CHARM-P、PEP-CHF、I-PRESERVE和TOPCAT。而且，这4项试验均未发现治疗组（分别为坎地沙坦、培哚普利、厄贝沙坦和螺内酯）与安慰剂组之间在结局方面存在统计学差异。
欧美指南对HFpEF治疗的推荐
2012年ESC急性和慢性心衰诊断及治疗指南指出，尚无令人信服的治疗能降低HFpEF患者的发病率和死亡率。正如用于HFrEF一样，利尿剂可用于控制HFpEF患者的水钠潴留，缓解呼吸困难及水肿。另外，对高血压和心肌缺血进行适当治疗及控制房颤患者的心室率也被认为很重要。
2013年ACC/AHA心衰管理指南关于HFpEF的推荐为：①遵循已发表的临床指南对收缩压和舒张压进行控制（Ⅰ，B）；②使用利尿剂缓解容量负荷相关症状（Ⅰ，C）；③对于使用了指南指导药物治疗后仍有心绞痛或心肌缺血表现的冠状动脉疾病患者，可行冠状动脉血运重建（Ⅱa，C）；④遵循已发表指南对HFpEF患者的房颤进行管理，以改善心衰症状（Ⅱa，C）；⑤使用β受体阻滞剂、ACEI和ARB治疗HFpEF患者的高血压（Ⅱa，C）；⑥考虑使用ARB，可能降低HFpEF患者的住院率（Ⅱb，B）；⑦不推荐HFpEF患者进行营养补充（Ⅲ，C）。
概言之，目前的HFpEF治疗策略包括使用利尿剂控制症状、治疗高血压、控制房颤患者的心率或心律、治疗缺血。
HFpEF治疗最新研究进展
降压治疗可改善心脏舒张功能。Lam CS等从VALIDD研究和EXCEED研究中纳入527例受试者，评估降压治疗对舒张功能的影响。研究发现，随访期间，收缩压从154 ±18 mm Hg降至137±15 mm Hg。进一步分析发现，血压下降与心室和动脉的僵硬度下降及全身动脉顺应性和阻力的改善、LVEF增强及心脏做功减少有关。HYVET试验显示了降压治疗可显著降低老年患者的充血性心衰发生率，是首项HFpEF干预试验。意向治疗分析发现，接受利尿剂吲达帕胺治疗的患者致死性或非致死性卒中、因卒中死亡、全因死亡、心血管死亡和心衰发生率分别下降30%、39%、21%、23%和64%。Zakeri R等的研究发现，大约2/3的HFpEF患者在病程自然发展的某个时期会发生房颤，且与其预后不良有关。Bhatia RS等的一项基于人群的研究显示，在新发心衰患者中，有相当大比例的患者射血分数≥50%，HFpEF患者的生存率与HFrEF者相似。
RAAS抑制剂相关研究 ACEI、ARB、β受体阻滞剂和MRAs可用于高血压治疗。PEP-CHF研究观察培哚普利用于老年慢性心衰的治疗。总体上，安慰剂组和培哚普利组分别有107例和100例患者达到主要终点（P=0.545）。1年时，培哚普利组的主要结局（P=0.055）和心衰住院率（P=0.033）均下降，心功能分级（P<0.030）和6分钟步行距离（P=0.011）得到改善。鉴于这项研究主要终点效力不足，培哚普利对长期发病率和死亡率的作用仍不明确，但研究观察到培哚普利能改善1年时的症状和运动能力，心衰住院率更少，提示这些患者可能从该治疗中获益。
CHARM-Preserved研究和I-PRESERVE研究分别观察了不同ARB的作用。CHARM研究发现，坎地沙坦可降低心衰患者的死亡率和住院率，但无显著统计学意义。而I-PRESERVE研究并未观察到厄贝沙坦能够改善HFpEF患者的结局。
β受体阻滞剂相关研究 目前，β受体阻滞剂用于HFpEF的研究包括ELANDD、SENIORS和J-DHF。ELANDD研究观察长期使用奈必洛尔对舒张功能障碍患者临床症状、运动能力和左室功能的影响，研究并未发现治疗组与安慰剂组在6分钟步行距离或最大摄氧量方面存在差异。SENIORS研究观察奈必洛尔对老年患者结局和再住院的影响，发现全因死亡或心血管住院的主要结局呈临界下降，仅1/3的患者射血分数＞35%。J-DHF研究为日本舒张性心衰研究，结果发现卡维地洛组与安慰剂组在心血管死亡或心衰住院方面无差异，仅在卡维地洛用量＞7.5 mg/d的患者中有差异。
MRAs相关研究 RALES、EPHESUS及EMPHASIS研究结果表明，MRAs可使HFrEF及心肌梗死后左室功能障碍的患者获益。MRAs用于HFpEF的效果如何？ALDO-DHF研究发现，螺内酯可改善HFpEF患者的舒张功能指标E/e’内侧速度比，但并未显著改变最大摄氧量。TOPCAT研究随访3.3年，螺内酯组和安慰剂组分别有18.6%和20.4%的患者达主要终点（心血管死亡、心衰住院或可复苏的心搏骤停）（P=0.14）。该研究提示，螺内酯并不能显著改善HFpEF患者的主要复合终点发生率。
cGMP通路成为HFpEF治疗相关研究新靶点 相关研究包括PDE-5抑制剂的RELAX试验、SGC刺激物或激活物的LEPHT试验、硝酸酯的NEAT-HFpEF试验以及脑啡肽抑制剂的PARAMOUNT试验。
RELAX试验发现，PDE-5抑制剂西地那非治疗24周，相较于安慰剂组并未带来运动能力或临床状态的显著改善。
LCZ696是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，可同时抑制脑啡肽酶和RAS。PARAMOUNT试验发现，与缬沙坦相比，LCZ696治疗可改善HFpEF的多种指标，如NT-proBNP显著下降、左房大小及NYHA分级均得到改善。更大规模、研究周期更长的PARAGON-HF试验将进一步观察LCZ696在HFpEF患者中的疗效。
SGC是心衰治疗的新靶点，SOCRATES项目中的SOCRATES-PRESERVED观察了其用于HFpEF患者的疗效。NEAT-HFpEF研究探讨了硝酸酯对HFpEF患者活动耐力的影响。EMPA-REG研究发现SGLT-2抑制剂empagliflozin可降低糖尿病患者的心衰住院率。
结论
HFpEF患者的管理包括治疗充血、降低血压、控制房颤心率及优化管理合并症。RAAS及交感神经系统抑制剂相关试验结果令人失望，但使用螺内酯降低住院率仍是合理的。目前正在研究中的治疗包括硝酸酯、sacubitril/缬沙坦（即LCZ696）及sGC刺激物。