编者按：胆固醇酯转移蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）抑制剂（CETPI）能否有效减少动脉粥样硬化性心血管病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）风险？始于20世纪80年代相关研究显示，低CETP水平与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平升高有关，CETPI具有抗动脉粥样硬化作用并减缓ASCVD的发展。然而，最近一些相关临床试验的数据结论却相互矛盾，CETPI是否降低ASCVD风险似乎仍然未知。
正方观点:CETPI必将成为管控ASCVD的有力武器
Daniel Rader， Penn Cardiovascular Institute of University of Pennsylvania， U.S.
近期公布的几项CETPI相关临床试验存在诸多问题，CETPI是否降低ASCVD风险似乎并未明确。当前CETPI的不确定性可能进一步对后面的试验及受试对象造成负面影响，而降低数据的效力。我们必须尽一切努力，确保正在进行的临床试验良好顺利进行。我想在此谈一下，人群研究中CETP的遗传学和活性以及与动脉粥样硬化之间的关系，应如何理解相关临床研究的结果。
CETP的作用机制
CETP是主要在肝脏中合成的疏水性糖蛋白。促进所有的血浆脂蛋白颗粒中胆固醇酯和甘油三酸酯的双向传输，使得这些脂质在不同脂蛋白成分中趋于平衡。血浆胆固醇酯大多起源于高密度脂蛋白（HDL）组分，这种平衡方法导致从非致动脉粥样硬化胆固醇酯到潜在致动脉粥样硬化非HDL脂蛋白，包括极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒和其分解代谢残余，以及低密度脂蛋白（LDL）的净质量传递。
CETP遗传缺陷人群研究证据表明，CETP活性对血浆脂蛋白水平有重大影响。CETP缺乏患者具有较高浓度的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和非HDL组分低的浓度胆固醇。此外，这些患者经CETPI治疗后，HDL-C和apoAⅠ增加的浓度和非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）和载脂蛋白B降低。CETPI还降低致动脉粥样脂蛋白（a）的浓度，虽然这潜在的机制是未知的。
CETPI能否降低ASCVD风险
CETP促进胆固醇酯从HDL到潜在致动脉粥样化脂蛋白（非HDL-C）的净质量传递。CETPI保留患者HDL组分中的胆固醇酯，导致≤140％的HDL-C浓度增加和潜在致动脉粥样硬化的非HDL-C浓度降低≤35％。即使增加HDL-C的浓度并没有转化为ASCVD风险的降低，可以认为，降低非HDL apoB和Lp（a）将同时降低ASCVD风险。因此，CETPI降低ASCVD风险的理由是令人信服的。
在近期的人群研究中，通过不同技术研究ASCVD和CETP之间的关系得到了相互矛盾的结果，可能的原因是CETP在血浆中的量（质量或活性）只起到约三分之一的作用来决定胆固醇酯从HDL到非HDL的传递速率。因此，关于CETP对于ASCVD的真正作用，我们目前不可能从这些人群研究中得出任何有意义的结论。
CETP与ASCVD关系的人类遗传研究
哥本哈根城市心脏研究的遗传证据表明，CETP具有致动脉粥样硬化性。在10 261例患者中，3000例以上的患者发生了心血管事件，3807例死亡。已经发现，与低CETP活性相关的CETP基因多态性与缺血性心脏病、心肌梗死、缺血性脑血管病和缺血性卒中风险降低相关。此外，受影响的等位基因数量越多，ASCVD风险越大。这些基因多态性增加了患者寿命，没有其他不利影响。总的来说，这些基因研究为CETPI的抗动脉粥样硬化作用提供了有力支持。
正在进行的干预试验
REEATLMA(Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib Through Lipid-Modification Anacetrapib)是一项III期临床试验，旨在确定anacetrapib每日100 mg是否会降低复合终点的风险（冠心病死亡，心肌梗死或冠状动脉血运重建），患者同时接受LDL-C的最佳治疗。超过30 000例受试者被随机分配到治疗组或安慰剂组，随访4年。本研究纳入了心肌梗死、脑血管动脉粥样硬化疾病、外周动脉疾病、糖尿病和有症状的冠心病患者。
Evacetrapib是另一个CETPI，在小样本的短期研究中没有任何其他CETPI的不良反应。在降低LDL-C的同时，能够增加约一倍的HDL-C的浓度。目前，正在进行的ACECETPIWEPHVO（Assessment of Clinical Effects of Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibition With Evacetrapib in Patients at a High-Risk for Vascular Outcomes）是一项关于evacetrapib的III期临床试验，旨在确定evacetrapib每日130 mg是否会降低复合终点的风险（心血管死亡、心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建或不稳定性心绞痛住院的复合终点），入选患者为心血管病高危人群。约12 000例受试者被随机分配到治疗组和安慰剂组，随访3年。
结语
大量动物干预研究和人类遗传学研究数据支持CETPI的抗动脉粥样硬化作用，并将减少人类ASCVD风险。然而，两项CETPI临床研究显示，CETP质量或活性和ASCVD风险之间的关系相互矛盾，CETPI可能不会降低ASCVD风险。正在进行的anacetrapib和evacetrapib相关临床试验完成后，我们会发现CETPI是否安全以及有抗动脉粥样硬化和预防ASCVD的作用。重要的是，正在进行的试验能完全按计划顺利完成，以清晰地回答有关减少ASCVD风险的问题。
反方观点:CETPI不能有效降低ASCVD风险
Andreas Ritsch， Department of Medicine， University of Innsbruck，Austrian
20世纪80年代的研究显示，与长寿相关的低CETP水平归因于基因突变，后来发现其与HDL-C的水平升高有关。但是，HDL在ASCVD风险的因果决定性作用并没有建立起来，而HDL-C水平很可能是一个危险标志，而不是一个危险因素。
CETP基因突变的潜在有利影响的首次描述后，20年来CETP对ASCVD风险的影响仍未得到确定。这本身表明，CETP可能不是用于预防ASCVD的一个有吸引力的治疗靶点。一直以来，很多人对CETPI会导致降低ASCVD风险的假设提出了质疑。Fielding和Havel是HDL代谢方面的顶尖科学家，他们建议诱导CETPI增加HDL-C可能是一种误导，事实上与降低ASCVD风险无关。形成于CETPI的HDL颗粒胆固醇酯丰富，可能会失去其抗动脉硬化的生物活性。除了动物实验中在HDL代谢方面的发现，CETP对于ASCVD风险的作用方面，大型前瞻性人口研究和临床试验得到的数据已经产生矛盾的结果。
CETP的量与活性
作为CETP基因和ASCVD风险相关人群研究的逻辑延伸，各种前瞻性人群研究针对CETP的量或活性进行观察，探索其中间表型和ASCVD风险之间的关系。鉴于CETP活性测定的耗时性，多数大规模人群研究测定了CETP的量.在生理情况下，CETP量和活性强相关。然而，药理CETPI靶点是CETP活性而非CETP质量。而且，重要的是，CETPI是不是一类效应，不同的CETPI对CETP活性的影响不同。
目前，几项人群研究已经前瞻性调查了随访期间CETP水平和ASCVD风险之间的关联。应当指出的是，这些研究的基线特征是高度可变的，包括了健康人群研究与CAD患者的队列研究。此外，基线血脂水平有很大差别，不同研究中使用他汀类药物治疗的范围从0％到100％。这些差异将会影响研究结果的解释，重要的是，CETP浓度和活性似乎是高度依赖于环境。例如，高LDL-C水平患者的CETP水平升高，比如家族性高胆固醇血症患者和高VLDL水平患者，糖尿病也常会观察到一种表型。此外，他汀类药物降低CETP的水平，而大剂量的他汀类药物降低CETP比常规剂量的他汀类药物治疗更显著。因此，很难比较这些高度异质性人群的研究结果。部分研究显示，CETP水平与ASCVD风险之间存在统计学显著或不显著的负相关。在人群研究中，CETP水平似乎在很大程度上是有益的而不是有害的。
on-target效应和off-target效应
随机对照人群研究的心血管结果着眼于某项干预措施预防心血管病效力的最终测试，但是，有关HDL代谢或功能通路的治疗性干预值得特别考虑。这些大致可分为on-target效应和off-target效应。on-target效应即CETPI本身可预测的剂量依赖性效应。off-target效应是在其他系统测试且无关降低CETP活性的分子效应。考虑这些因素，我们更易于理解目前正在进行测试和评估CETPI的临床试验结果。
抑制CETP活性的治疗减少了apoB脂蛋白和HDL颗粒之间剂量依赖方式的胆固醇酯异型转移，从而增加HDL-C和降低LDL-C。这些变化的幅度反映了药物的效力。 CETPI主要导致了胆固醇含量和HDL2b亚组分数量的增加。CETPI还导致apoAⅠ、AⅡ和HDL相关的apoE的增加，不同HDL亚类的功能也可能受到不同程度的影响。
有些CETPI在缺乏CETP的动物和人体产生了升高血压的效应，表明这些影响独立于CETP抑制作用。这一效应在ILLUMINATE研究中有所表现。小样本研究并没有显示血压有显著的差异，dal-OUTCOMES等研究中显示收缩压的非显著差异，但没有表现出对醛固酮或电解质的任何不利影响。迄今为止，CETPI相关的研究均未显示其对血压、醛固酮或电解质的显著影响。还有一些数据表明，CETPI可以牢固地结合CETP和HDL形成复合体，可能会改变HDL颗粒的功能。
降低LDL-C的作用
尽管LDL-C的减少和HDL-C的增加超出了我们对CETPI的预期，我们注意到ILLUMINATE研究被终止，因为平均随访2.5年后死亡风险增加了58％。这种死亡率增加来自血管和非血管疾病，包括感染和癌症死亡，以及非致死性血管事件的死亡。虽然，血管死亡增加可由血压变化进行解释，但无法解释非血管因素，可能归因于on-target效应和off-target效应。
比较ACCELERATE（Assessment of Clinical Effects of Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibition With Evacetrapib in Patients at a High-Risk for Vascular Outcomes ）和REVEAL（Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib Through Lipid-Modification）试验的结果，CETPI或许仅仅是降低LDL-C的另一个手段。
另一方面，如果其获益的幅度大于LDL-C的变化所预期，则与这些药物的HDL介导胆固醇代谢效应有关。答案可能很快就会出现。
结语
由于缺少遗传性CETP缺乏的可靠资料，CETP在随机对照试验过程中具有不确定性作用，不同CETPI治疗中脂质参数存在差异，以及先前临床研究中显示的阴性结果，我们有很多理由认为CETPI将不会成为有效的CVD治疗手段。同时，我们观察到大幅度减少LDL-C的某些CETPI可足以抵消其对其他CVD相关参数不良影响。因此，临床医生可以遇到这样的情况，即某个药物对心血管疾病指标有不良影响，但在降低ASCVD风险方面总体有益。