杨天伦
中南大学湘雅医院心内科
中南大学高血压研究所
专家简介：杨天伦教授，中南大学湘雅医院内科二级教授、一级主任医师、医学博士、留美博士后、博士生导师；中南大学湘雅医院心内科主任、内科教学主任；中南大学湘雅医院心血管研究室主任；中南大学高血压研究所所长。长期从事临床、科研、教学第一线工作。专长于高血压病防治、冠心病介入治疗、心力衰竭治疗、心血管危重症病的抢救及心理治疗。主要研究方向为高血压、冠心病血管内皮稳态及慢性炎症疾病的表观遗传学研究。担任中华医学会专家会员、中华医学会湖南分会心血管专业委员会主任委员等职务。为《中华心血管病杂志》、《中华高血压杂志》等杂志的编委。
对于高血压患者而言，24小时的“双控”——既控制血压、又控制心率，非常重要。研究证实，高血压患者心率增快可增加心血管疾病风险。INVEST研究发现，心率每增加5次/分，心血管事件风险增加6%，心率>75次/分与心血管事件增加相关。2013年ESH/ESC高血压指南指出，测量血压的同时应测量心率，在某些疾病包括高血压时，静息心率可独立预测心血管事件或致死性事件。另外，在高血压患者心血管事件的预测方面，与日间血压相比，夜间和清晨血压同样重要，甚至是更好的预测因素。
交感神经兴奋是血压增高的重要机制之一，而心率加快是交感神经过度激活的标志。不同类别降压药物对交感神经的影响有所不用。荟萃分析发现，β受体阻滞剂在交感神经活性增高患者中具有绝对优势，其对中枢、外周及心脏中的交感神经均能显著抑制，进而有效控制血压。2013中国《β受体阻滞剂在高血压应用中的专家指导建议》明确指出，对各类高血压患者均要进行血压和心率的管理，血压达标的同时，应关注心率达标；循证医学及荟萃分析显示，β受体阻滞剂具有明确的降压疗效和心血管保护作用，支持β受体阻滞剂在高血压治疗中的一线降压地位，可作为初始和维持用药。
不同β受体阻滞剂的药理学特点存在较大差异，进而导致其疗效不同。《中国高血压防治指南2010》推荐的降压治疗药物应用原则之一即为优先应用长效制剂，尽可能使用给药１次/天而有持续24小时降压作用的长效药物，以有效控制夜间血压与晨峰血压，更有效预防心脑血管并发症发生。指南同时指出，高选择性β1受体阻滞剂对β1受体有较高选择性，因阻断β2受体而产生的不良反应较少，既可降低血压，也可保护靶器官、降低心血管事件风险。β受体阻滞剂尤其适用于伴快速性心律失常、冠心病、慢性心力衰竭、交感神经活性增高及高动力状态的高血压患者。
富马酸比索洛尔和美托洛尔缓释片是目前广泛应用的两种长效β受体阻滞剂。富马酸比索洛尔的长效性归因于其生物半衰期较长；而美托洛尔缓释片的长效性主要源自于其持续释放的剂型。目前尚不清楚富马酸比索洛尔和美托洛尔缓释片的长效性是否存在差异。
为观察这两种药物能否同样地长效控制血压和心率，我们于2011年12月组织全国7家医院开展了CREATIVE研究，采用了随机、多中心、平行、开放标签设计。我们认为，日间静息心率>70次/分的高血压患者存在交感神经过度激活，因此，研究入组的是基线日间静息心率>70次/分的轻中度高血压（WHO分级的Ⅰ级和Ⅱ级）患者（共186例），观察这两种药物治疗12周后，对服药最后4小时的平均动态心率和血压的控制情况。
结果发现，在降低最后4小时平均动态心率方面，富马酸比索洛尔比美托洛尔缓释片更有效（-8.04次/分 vs. -4.75次/分，P=0.02）；在降低最后4小时平均动态舒张压方面，富马酸比索洛尔非劣效于美托洛尔缓释片（-4.45 mm Hg vs. -3.39 mm Hg，P=0.55）。在降低平均24小时、日间和夜间动态心率方面，富马酸比索洛尔优于美托洛尔缓释片。亚组分析发现，基线临床心率>80次/分的患者中，富马酸比索洛尔显示出更有效地控制平均动态心率作用。另外，富马酸比索洛尔的药物依从性稍好。两组的总体不良事件及药物相关不良事件发生率相似，均未发现有新的安全问题。
两种药物都能够控制血压，当然，CREATIVE研究中，富马酸比索洛尔在心率控制方面优于且血压控制方面不劣于美托洛尔缓释片。通过这项研究，我们认为，单纯应用长效β受体阻滞剂同样能够控制血压，而且能够长效控制血压，还可长效控制心率。CREATIVE研究发现是对JNC 8将β受体阻滞剂排除在一线降压药物之外的有力反证。我们认为，β受体阻滞剂在高血压临床治疗中疗效肯定，仍是控制高血压的一线药物。另外，CREATIVE研究为长效β受体阻滞剂用于中国人群的高血压治疗提供了循证医学证据。
【特约点评】 CREATIVE研究可能具有里程碑意义
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杨天伦教授牵头的CREATIVE研究在今年ESH年会上发表。这项研究的重要意义主要包括两方面：
第一，在目前的高血压治疗策略中，β受体阻滞剂仍是一类重要的降压药。CREATIVE研究专门研究了两种β受体阻滞剂对高血压的控制情况，从主要终点来看，心率控制对高血压治疗具有重要意义。尤其现在有些指南将β受体阻滞剂排除在一线降压药之外，这项研究提供了非常好的反驳证据，说明这类药物在高血压控制中仍具有重要地位。
第二，长期以来，我们对高血压患者心率控制的重视不足；从某种程度上来说，高血压患者的心率控制证据不是很多。在高血压患者心率控制方面，需要进一步深入探讨引起高血压的不同原因，如交感神经兴奋性高、心率加快与交感神经兴奋性低、心率较慢为两种不同类型，需有针对性的区别对待。另外，心率控制对高血压患者预后的意义到底为何？我们对此了解尚少。对于交感神经兴奋性高、心率加快的患者，通过心率控制，能够为其带来除降压外的获益。因此，我们需要开展更多高血压患者心率控制方面的研究。CREATIVE研究提供了这方面的相关信息，告诉我们应该关注高血压患者的心率控制。尽管高血压患者心率控制的靶目标尚不明确，但显然，过快的心率无论对患者预后还是事件发生均不利；另外，心率过快也不利于控制血压本身。
CREATIVE研究提示我们如何更好地关注β受体阻滞剂这类药物在高血压患者中的应用，也要更加关注高血压患者的心率变化。尽管这项研究治疗持续时间仅仅12周，但从研究本身来说，我们能够看到β受体阻滞剂在显著控制血压的同时，也使心率得到一定程度控制。这项研究也发现，富马酸比索洛尔略优于美托洛尔缓释片，富马酸比索洛尔对心率控制可能更有效。患者在选择应用β受体阻滞剂时，不同β受体阻滞剂之间的比较值得考虑。
当然，除了类似CREATIVE研究，我们需要更多以硬终点为主要标志、更长期的大规模临床研究来说明上述问题。尽管既往研究表明β受体阻滞剂劣于或不优于其他种类降压药，但富马酸比索洛尔等新一代β受体阻滞剂有其应用优势。我们需要设计有硬终点的β受体阻滞剂使用研究，也更需要高血压患者应用β受体阻滞剂的心率控制硬终点研究。这都是需要进一步做的事情。毫无疑问，CREATIVE研究是一项非常重要的里程碑式研究，有一定的实用价值，对将来开展类似研究也有参照意义。