反方观点：抑制心肌肥大并非临床良策
Michael Schneider， National Heart and Lung Institute， Imperial College London
最初，心脏肥大定义为直接观察到的心肌重量增加，并将其主要归因于心肌细胞重量的增加。在生理或病理性应力持续增加的情况下，心肌细胞增生伴发心脏重构，但同时也有其他类型细胞的改变，包括细胞内和细胞外结构、蛋白质表达、信号转导途径和能量代谢的变化以及血管增生等等。心肌肥大只是心肌重构的表现之一，该术语已经过于简化，但也包括了心脏对压力反应的所有其他方面。传统的观点认为，心肌超负荷导致心肌肥大经由肥大心肌来减小应力是一种适应性。相对于运动诱导的心肌大，病理性心肌肥大与心室功能降低导致了心力衰竭。因此认为，应在压力超负荷阶段阻止心肌肥大的发展。10年前这一观点被提出，大量的实验研究报告相继发表，对结果的重新评价是必要的。在分析这些研究之前，我们先看一下在过去的30年时间适应性肥大概念的演变。我想起了被遗忘的一些重要内容和解释，这会使得我们理解，对于压力负荷诱导的心肌肥大的管理，抑制肥大可能不是最佳治疗策略。
生理性肥大VS.病理性肥大
1969年，Meerson教授首先发表了对导致心力衰竭的心肌肥大过程的完整分析报告。1990年，Levy等发表的文章中将心肌肥大的概念作为一种自适应机制来阐述，这是一个重大转折。Framingham Heart Study的人群分析表明，左心室肥大与心血管死亡事件发生率增加相关。左心室重量所提供的预后信息超出了传统的心血管危险因素。根据这一理念，转基因动物的药物干预或研究对肥厚的概念作为一种适应机制提出了挑战。有人提出，并非心室肥大在适应心室超负荷，它被还认为是与心血管疾病风险增加有关的病理过程。不过，也有人认为，如怀孕或运动训练过程中观察到的一部分心室肥大不是病理性的，因为，没有导致心力衰竭。相对于压力或左心室的容量超负荷引起的病理性肥大，这些心肌肥大被称为生理性肥大。病理性和生理性肥大的鉴别也基于肉眼和显微镜下解剖。向心性左心室肥大多由压力过载引起，心肌横向生长同时保持长度恒定（不对称性肥大）。相反，运动性反应的结果是心肌细胞在纵向和横向方向成比例生长（对称性肥大）。
预防压力超负荷诱导的心肌肥大有益吗
Akhter等的最初研究表明，抑制心肌肥大可以阻止心室扩张和组织学病理性改变，但未对心功能和预后评估。钙调磷酸酶是许多研究的靶点，但抑制其他受体或通路被证明能够阻止肥大，不影响心室功能或者改善。这是在针对参与肥大过程多途径的情况下。
一些研究则表明，抑制心肌肥大可能是有害的。一些研究显示，钙离子拮抗剂在抑制肥大的发展过程中产生了有害的作用。其他基因的抑制或敲除方法也被已证明是有害的。虽然，这些研究的病例数量比较少，但对于抑制肥大可能是有益的结论提出了质疑。的确，这些研究存在很多的局限性。
研究中的局限性
虽然，许多研究强调抑制肥大对压力超负荷肥大的心功能产生有利的影响，我们还需要回答若干问题，才可以得出结论，特别是对主要终点、生存率等的影响，还有待针对用不同病因、不同相关的病理学临床情况下通过大型试验评价。在这方面，我们可以注意到，所有的实验研究对象是永久休息状态的动物。适应正常的生活与运动的心肌肥大动物模型未被涉及。
尽管有这些限制，仍可以明确的是，心肌肥大是心血管疾病的危险因子。阻断其发展的探索可能会随之出现诸如寻找有害的细胞内信号转导途径的相关策略。然而，心室不仅由心肌构成。涉及肥大有害影响的其他可??能的因素还很多。这可以提供在心肌肥大管理中新的治疗选择。
心肌肥大作为心血管风险因素：可能涉及的因素
许多因素在肥大病理进程中发挥作用。压力超负荷心肌肥大的纤维化进程中，心肌灌注、纤维化、细胞结构和代谢改变及炎症起着重要作用。旨在抑制这些过程的临床策略，如使用牛型结核分枝杆菌卡介苗，被证明能够降低腹主动脉狭窄诱导的心肌肥大和纤维化。抑制肥大的方法可能是有益的，部分是通过阻断上??游的炎症反应，特别是当过载的诱导非常强烈时。
总结
并非仅仅是心肌细胞增生所致心肌左心室重量的增加，左心室肥大是由不同的结构成分（主要是新生血管，纤维化和心肌细胞及其细胞内的细胞器）不协调的生长产生。单纯抑制肥大的干预措施不能仅仅评价其有益或有害，可以具有两方面的作用，这取决于刺激（压力超载的强度以及其持续时间等）的特性。如上所述，例如，在许多情况下，成纤维细胞的刺激诱导的纤维化是不利的，但某种程度的纤维化可能是必要的，并且成纤维细胞刺激允许与心肌细胞的交互对话。同样，心肌细胞肥大可能产生不成熟的细胞内结构成分而产生有害作用，但也会出现室壁应力适应。因此，虽然心肌肥大是一个独立的心血管危险因子，抑制其发展可能在某些情况下是有害的。相反，我们可以探索新的治疗策略以协调构成心室的不同成分的生长（图）。
我们看到，两位专家的观点有共同之处。他们对大量的流行病学文献进行了论证，再加上大规模临床前研究证据，证明负荷诱发心室肥大属于适应不良。触发心室肥大几个信号通路可以有效阻断，并且可能有益。整个过程会有瀑布反应，虽然相对较少，抑制手段常常失效。
其中，我们需要关注几个要点。一些研究中，主动脉缩窄使得后负荷突然增加，这并不能完全复制后负荷应力的全貌。人类后负荷压力通常是长期和渐进的（如高血压或主动脉瓣狭窄）。精心设计的临床试验是必要的，以确定是否心室反应力应，这个唯一未曾干预的真实临床靶点，可被用于治疗获益。应该支持建立这样的模型，其负荷诱发心室肥大类似于其他进化上保守的促存活机制。正如β肾上腺素级联和RAAS被活化后，提升了心功能和生存率，这些反应的慢性抑制被公认是有益的，抑制心室肥大同样可以慎重考虑作为一种治疗干预。
虽然，肥大进程的管理被许多研究证明有益，但谨慎地说，这些证据和手段不能被应用到各种形式的心肌肥大。心肌收缩力增强与心室壁厚度增加相悖。当室壁应力增加时，收缩力增加是维持正常心功能的需要。在患者存在冠状动脉疾病等的情况下，延长的收缩力增加将引起心肌缺血，是有害的。针对心肌肥大病因的替代策略，如心室辅助装置或RAAS和β肾上腺素抑制，间接导致肥大的消退。新的治疗方法能够改变心室不同构成要素，会更好地保护心肌细胞，较抑制肥大更有效，是有前途的干预方法。