编者按：第36届美国心律协会（HRS）科学年会于2015年5月13~16日在波士顿召开。作为本届大会令人瞩目的最新临床试验专题，5月14日的首场中，在非瓣膜性心房颤动（NVAF）导管消融患者中评估不间断使用利伐沙班与维生素K拮抗剂（VKA）的全球随机试验——VENTURE-AF研究初步结果被首次公布。为深入了解该研究信息，《国际循环》记者采访了全球主要研究者——意大利米兰大学Riccardo Cappato教授以及参与此研究的中国专家——首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授，两位教授分别从AF抗凝治疗策略及该研究的结果和意义等方面，传递了权威的学术观点和临床经验。
VENTURE-AF研究速递
研究背景和设计
不间断VKA用于AF导管消融被证实是安全的，且作为首选方法获全球认可。虽然一些观察性研究显示了围术期使用新型口服抗凝药（NOACs）的可行性，但目前的共识普遍认为，有必要对围术期不间断NOACs的使用进行更严格的评估。VENTURE-AF是首项在接受导管消融的NVAF患者中评估不间断利伐沙班与不间断VKA治疗的安全性和疗效的全球多中心、Ⅲb期、随机（1:1）、开放标签、活性对照试验。导管消融治疗前的5周，NVAF患者被随机分至使用不间断利伐沙班20 mg qd组或不间断VKA组，且研究药物在导管消融后继续使用30天（图1）。主要终点是导管消融后30天内的大出血事件。次要终点包括血栓栓塞事件（心肌梗死、卒中、全身性栓塞或血管性死亡）、其他出血事件和其他不良事件的发生率。研究终点由独立临床终点委员会（CEC）使用GUSTO、ISTH和TIMI出血标准进行裁定。
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研究结果和结论
研究共对5个国家46家中心248例患者进行了随机化。其中，221例患者接受了导管消融。随访期间，无患者失访。患者平均年龄59.5±10岁，估算平均CHA2DS2-VASc评分为1.6分，74%的患者基线时有阵发性AF诊断。大出血发生率非常低（0.4%；1例大出血事件），血栓栓塞事件也较低（0.8%；1例缺血性卒中和1例血管性死亡），这些事件均发生在VKA组且在导管消融后。利伐沙班组和VKA组发生任何裁定事件（26例vs. 25例）、全部出血事件（21例vs. 18例）和任何其他手术相关事件（5例vs. 5例）的人数相似。因此，对于接受导管消融的NVAF患者而言，围术期不间断利伐沙班抗凝治疗可能是一种替代VKA的安全之选。
权威专家深入解析研究意义
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AF导管消融围术期的抗凝策略
Cappato教授谈到，围术期抗凝是保护患者免于因导管消融时操作因素和热凝固性坏死而发生额外血栓栓塞风险的一种治疗策略。HRS/ECAS/EHRA共识推荐所有消融治疗患者应接受围术期抗凝。不间断VKA已被证实是传统间断VKA治疗的安全替代选择，前者出血风险可能更低。对AF患者行射频消融期间，静脉注射肝素可为其血栓栓塞风险提供急性期保护作用。消融后，口服抗凝药应至少使用3个月。之后是否中断抗凝治疗应视患者个体情况决定。
作为中国开展AF射频消融第一人，马长生教授指出，目前围术期抗凝传统应用的仍为华法林，最近开始过渡应用NOACs。既往指南推荐，华法林用于AF消融围术期抗凝治疗时需术前停药1~2天后，根据INR决定是否应用肝素过渡，术后再应用华法林；最近的专家共识则认为，AF消融围术期采用华法林抗凝时，术中无需停药。现有证据显示，术中不停用华法林同样安全有效，甚至可能更好。就NOACs而言，目前指南及专家共识建议，于手术当日早晨停用1次，术后继续服用。有人认为，NOACs仅停用1次的影响不大，几乎等同于不停用。国内指南尚未涉及这种建议，主要因为NOACs在中国获批使用的时间尚短，相关专家共识及指南还未能及时更新。
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NOACs相较于传统抗凝药的优势显著
Cappato教授指出，NOACs是一类吸收、药代动力学和药效学可预测的药物。因此，其使用时不需调整剂量，可避免定期检测血药浓度。除少数情况外，NOACs不与食物或其他药物发生相互作用，使用更简便，患者依从性更高。马长生教授指出，比较NOACs与传统抗凝药用于AF消融围术期抗凝治疗已开展很多研究，这些研究证明，与华法林相比，NOACs效果相同。与华法林需调整剂量（尤其术后用量调整更复杂，需住院及反复监测）不同，NOACs最大的优势是使用更简单，围术期应用当天即起效，且无需反复抽血检验。
VENTURE-AF研究意义重大
Cappato教授陈述，VENTURE-AF研究共记录到1例大出血事件（在VKA组）和2例血栓栓塞事件（1例缺血性卒中和1例心血管死亡，均在VKA组）。不间断口服利伐沙班被证实与不间断VKA在AF消融围术期同样有效。因此，该研究为此类患者提供了VKA治疗的一种有价值的替代选择。Lakkireddy等去年发表了一项在美国8个中心开展的射频消融围术期使用利伐沙班的前瞻性研究，发现与华法林相比，利伐沙班不会增加患者不良反应风险。
马长生教授指出，VENTURE-AF研究发现，利伐沙班在总体安全性方面与华法林一样，不劣于华法林。他同时表示，该研究样本量无法做到太大，但从对目前样本量的观察来看，至少提示NOACs利伐沙班用于围术期抗凝的效果（包括安全事件）与华法林一致。他表示，临床医生对这种临床研究结果是非常接受的，从之前的ROCKET-AF研究来看，大家就认为利伐沙班可安全用于导管消融围术期；而VENTURE-AF研究结果的发布则提供了更多临床证据。因此，不仅电生理导管消融医生，有更广泛的医生对AF导管消融围术期应用利伐沙班更加有信心。
利伐沙班的临床疗效和安全性俱佳
除了VENTURE-AF，Cappato教授参与了利伐沙班的其他多项研究，他介绍道，X-VeRT研究中，口服利伐沙班用于择期复律围术期被证实与VKA同样有效和安全。复律后42天内，利伐沙班组1002例患者的血栓栓塞事件发生率为0.5%，而VKA组为1.05%。在此期间，利伐沙班组和VKA组的大出血事件发生率分别为0.6%和0.8%。而X-TRA和CLOT-AF研究旨在探讨口服利伐沙班对溶解经食道超声心动图证实的心房内血栓的疗效。这些研究仍在开展中，未来的几个月内可能会得出结果。总体而言，AF患者需介入干预的围术期多种临床情况下，利伐沙班被证实是保护其免于血栓栓塞风险的一种非常有效和安全的药物。