越来越多的基础和临床证据表明，心血管疾病（CVD）和糖尿病之间存在着重要的生物学关系。为此，2013年欧洲心脏病学会（ESC）与欧洲糖尿病研究学会（EASD）联合更新发布了《糖尿病、糖尿病前期与心血管疾病指南》，以帮助和指导心血管医生对CVD合并糖尿病患者的临床管理[1]。该指南明确指出，心血管疾病进程一直贯穿于糖尿病发生发展过程之中：早期糖代谢障碍以胰岛素敏感性下降为主，而血管风险的聚集与胰岛素抵抗相关，因此大血管病变甚至早在2型糖尿病诊断之前（糖尿病前期阶段）就已发生；而微血管病变与高血糖之间也存在一定的关系，但其风险在有明显高血糖阶段才显著（图1）。
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图1. 血糖连续变化与心血管疾病
糖尿病患者一半以上的死亡都与CVD相关[1]，且两者共病的情况发生率高。中国心脏调查数据显示，80%冠心病住院患者合并糖代谢异常，其中糖尿病占52.9%，糖尿病前期占26.4%[2]。3B研究发现，我国2型糖尿病患者中高达60%合并高血压[3]。一项纳入37项前瞻性队列研究的荟萃分析显示，糖尿病患者冠心病死亡率明显高于无糖尿病者（5.4% vs. 1.6%）[4]。因此，心血管和糖尿病领域医师应高度重视并共同管理这些疾病。
1.有效控制血糖：可降低糖尿病患者心血管疾病风险
血糖控制情况影响CVD患者预后。随机对照试验证实，严格的血糖控制能降低糖尿病微血管并发症风险，也可能减少多年之后CVD发生风险（图2）。而且，严格的血糖控制，联合有效的降压和调脂治疗，能进一步降低心血管事件发生率[1]。对退伍军人糖尿病事件研究（VADT）、控制糖尿病患者心血管危险行动（ACCORD）、糖尿病治疗和血管保护行动（ADVANCE）研究和英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）的心血管终点事件进行荟萃分析，发现HbA1c每下降1%，非致命性心梗相对风险降低15%，在脑卒中或全因死亡方面既无获益也不增加风险（图3）[7]。临床医生应在整体考虑患者年龄、2型糖尿病病程和CVD既往史的基础上，为患者设定个体化降糖目标，以使降糖获益最大化。
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图2. UKPDS延长期随访研究：早期强化降糖减少心血管事件风险
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图3. 荟萃分析：有效降糖减少2型糖尿病患者心梗发生率
2.关注低血糖和心脏安全性：CVD患者控糖目标宜个体化
对糖尿病合并心血管疾病的患者降糖治疗需兼顾疗效和安全性。合并CVD的糖尿病患者，一旦发生低血糖可诱发心肌梗死及卒中等，因而对于这类人群应尽量在避免低血糖的情况下使血糖控制达标。2014年我国《心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家共识》[8]建议，应结合患者年龄、糖尿病病程以及CVD病史等，将血糖控制目标个体化。一般情况下，血糖控制目标为HbA1c<7.0%，空腹血糖<7.0mmol/L，餐后2小时血糖<10mmol/L；糖尿病病史较短、预期寿命较长、无并发症的患者可考虑将HbA1c控制至＜6.5%；有严重低血糖病史、或预期寿命较短、或有显著大/微血管并发症的患者，可放宽血糖目标值至HbA1c<7.5%~8.0%；慢性疾病终末期患者的HbA1c可放宽至<8.5%。
3.关注肾脏安全性：慢性肾脏病成为CVD患者降糖挑战
心血管疾病和糖尿病患者常合并慢性肾脏病（CKD）。高血压和糖尿病同为CKD的两大最常见危险因素，我国调查数据显示，高血压人群CKD发生率约为非高血压人群的3倍[9]，2型糖尿病患者CKD患病率高达64%[10]。肾功能不全会导致大多数口服降糖药的药代动力学发生改变，容易出现药物蓄积，显著增加低血糖风险，而低血糖反过来又会对心脏、肾脏造成严重危害。因此，CKD患者应基于药物的药代动力学特征和患者肾功能水平综合判断，选择合适的降糖药物，确保在有效降糖的同时不增加低血糖风险。
1. 瑞格列奈全面控糖，尤其是餐后血糖
我国2型糖尿病患者血糖谱特点是以餐后血糖升高为主，而餐后血糖过高对机体危害极大。2014年国际糖尿病联盟（IDF）餐后血糖管理指南[11]指出，餐后和负荷后高血糖与糖尿病患者的大血管疾病、颈动脉内膜中膜厚度（IMT）增加、心肌血容量和心肌血流减少、氧化应激、炎症及内皮功能障碍等因素独立相关。欧洲糖尿病诊断标准的协作分析（DECODE研究）发现，餐后高血糖较空腹血糖更能预测全因死亡和CVD死亡风险[12]。餐后血糖升高与早相胰岛素分泌缺陷密切相关，非磺脲类促泌剂瑞格列奈模拟生理性早相胰岛素分泌，全面控制血糖，尤其是餐后血糖。Johansen等发表的一篇综述表明，瑞格列奈可使餐后血糖降低3.7~7.2 mmol/L，空腹血糖降低1.8~3.9 mmol/L[13]。Sheehan等发表的综述指出，瑞格列奈可使HbA1c 降低1.5%~2.0%[14]（图4）。
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图4. 瑞格列奈全面控糖，尤其是餐后血糖
2. 瑞格列奈具有额外的心血管获益
除降糖外，瑞格列奈还可给患者带来额外心血管获益。Manzella等研究发现，瑞格列奈可提高2型糖尿病患者肱动脉舒张功能并增加血流量，提示其具有血管内皮保护功能[15]。Esposito等研究表明，瑞格列奈可有效逆转2型糖尿病患者颈动脉IMT，延缓动脉粥样硬化的发生发展，而格列本脲无此作用[16]。一项丹麦研究对100，206例受试者进行长达9年的随访，评估各种口服降糖药单药治疗的心血管死亡风险，结果显示，瑞格列奈与二甲双胍一样具有很好的心血管安全性[17]。
3. 瑞格列奈肾脏安全性高，CKD全程适用
在肾功能减退的情况下，绝大多数口服降糖药的药代动力学会发生改变，随着CKD分期的增加，降糖药选择更加受限。而瑞格列奈主要由肝脏代谢和排泄，经肾脏代谢比例仅不足8%，且代谢产物无降糖活性，这就保证了其血药浓度基本不受肾功能影响。Marbury等研究证实，瑞格列奈在不同程度CKD患者体内均无蓄积[18]。Hasslacher等研究显示，在瑞格列奈替换原有降糖治疗后，不同程度肾功能不全亚组低血糖发生率均低于2%，且低血糖发生率与肾功能损害程度无关[19]。
鉴于瑞格列奈独特药代动力学特征带来的高度肾脏安全性，2007年美国肾脏协会指南、2012年瑞士内分泌及糖尿病学会指南、2013年加拿大糖尿病学会指南以及2013年中国《2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药应用原则专家共识》（图5）均一致推荐，对不同阶段肾功能不全（CKD 1~5期）患者，瑞格列奈可全程安全使用，且均无需调整剂量[20-23]。
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图5. 瑞格列奈可在CKD全程使用且不需调整剂量
临床上，心血管医师通常要面对CVD合并2型糖尿病患者的血糖管理问题，原则上应兼顾心血管获益与用药安全。对于此类患者的降糖治疗，瑞格列奈具有多重优势：提供全面可靠的控糖效果，尤其是降低餐后高血糖对CVD预后的不良影响；具有降糖外的额外心血管获益；独特药代动力学确保其肾脏安全性，可用于CKD全程且无需调整剂量。
参考文献：
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