心血管疾病（CVD）与糖尿病关系密切，两者相互影响、恶性循环，进一步增加心血管事件风险。我国大多数CVD患者均合并糖代谢异常，在对这些患者进行降糖治疗的同时需高度关注心血管事件风险、低血糖风险及肾脏安全等问题。2014年10月，中国医师协会心血管内科医师分会牵头制定的《心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家共识》（以下简称“《共识》”）正式发表于《中华内科杂志》上。该《共识》整合了心内科、内分泌科及肾内科领域的权威指南、循证证据及专家经验，对临床实践具有很高的指导价值，本文撷取要点进行解读。
一、《共识》制定背景：我国CVD合并糖尿病流行现状严峻
中国心脏调查[1]发现，80%的冠心病住院患者合并不同程度的糖代谢异常，其中糖尿病占52.9%，糖尿病前期占26.4%。CONSIDER研究[2]发现，我国门诊高血压患者中糖尿病患病率为24.3%。中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组报告，我国2型糖尿病（T2DM）患者中，约1/3合并高血压[3]。“中国T2DM患者心血管疾病危险因素——血糖、血压、血脂的全国性评估研究”（简称“3B研究”）于2010~2011年在全国104家医院调查了25 000余例T2DM患者，结果显示T2DM患者中高达60%合并高血压，42%合并血脂异常[4]。以上数据说明，我国糖尿病患者合并CVD和心血管危险因素的情况在临床上非常普遍，无论心血管还是内分泌专业医生，都应清楚认识并高度重视这个问题。
二、《共识》制定目的：规范CVD合并糖尿病患者的口服降糖药物应用
高血糖显著增加心血管事件风险，糖化血红蛋白（HbA1c）水平每增加1%，心血管事件风险增加21%[5]。血糖控制情况影响CVD预后。既往研究已证实，严格血糖控制对降低血管并发症非常重要，但对血糖控制目标多少为宜、如何平衡降糖获益与低血糖风险之间的利弊、如何在众多口服降糖药物中进行合理选择等问题目前亟需符合我国国情的指导规范，因此《共识》应运而生。《共识》旨在让临床医生充分了解CVD患者糖尿病筛查流程和诊断标准、降糖目标值以及口服降糖药物选择，进一步提高我国心血管专科医生对CVD合并糖尿病患者的综合防治能力和水平。
三、《共识》亮点解读：关注CVD患者的特殊降糖需求
1. 血糖控制目标应个体化
《共识》建议，应综合临床试验的研究结果，并充分平衡风险和血管获益，结合患者的年龄、糖尿病病程以及CVD病史等，将血糖控制目标个体化。一般情况下，血糖控制目标为HbA1c<7.0%，空腹血糖<7.0 mmol/L，餐后2小时血糖<10 mmol/L；糖尿病病史较短、预期寿命较长、无并发症的患者，在不引起低血糖的情况下，可考虑将HbA1c控制至＜6.5%；有严重低血糖病史、或预期寿命较短、或有显著大/微血管并发症的患者，可放宽血糖目标值至HbA1c<7.5%~8.0%；慢性疾病终末期患者的HbA1c可放宽至<8.5%。
2. 关注患者的低血糖风险
合并CVD的糖尿病患者，一旦发生低血糖可诱发心肌梗死及卒中等。因此，重视低血糖的危害、预防低血糖的发生，对CVD合并糖尿病患者尤为重要。在选择降糖药物时，应尽量选择引起低血糖风险低的药物和剂量。《共识》指出，二甲双胍是T2DM的首选用药，但若存在禁忌或不能耐受，可考虑胰岛素促泌剂或α-糖苷酶抑制剂；虽然胰岛素促泌剂均可引起低血糖，但以磺脲类药物尤为常见，格列奈类药物因其药理作用时间短，引起低血糖相对少见。
瑞格列奈主要通过刺激胰岛素早相分泌从而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点，是低血糖风险较低的胰岛素促泌剂。2013年对中国97项T2DM研究的大规模荟萃分析表明，与磺脲类药物（格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮）相比，瑞格列奈不仅降低HbA1c效果更佳（P=0.0008），且低血糖发生率显著降低（P<0.05）[7]。Nattrass等荟萃分析显示，使用瑞格列奈的糖尿病患者重度低血糖发生率比使用磺脲类药物者降低60%（1.31% vs. 3.27%，P<0.03）[8]。
3. 注重慢性肾脏病患者降糖药物使用的安全性
心血管疾病和糖尿病患者常合并慢性肾脏病（CKD），从而给降糖治疗带来更大挑战。肾小球滤过率（GFR）下降会导致大多数口服降糖药物的药代动力学发生改变，容易出现药物蓄积从而显著增加低血糖风险，而低血糖本身又会对心脏、肾脏造成严重危害。因此《共识》建议，CKD患者应基于药物的药代动力学特征和患者肾功能水平综合考虑，选择合适的降糖药物，并适当调整剂量，确保在有效降糖的同时不增加低血糖风险。对不同程度肾功能受损患者口服降糖药物的选择建议详见图1。其中，瑞格列奈是唯一一个被《共识》明确推荐可在CKD全程（1~5期）使用的口服降糖药物，且均无需调整剂量。
《共识》的这一推荐基于瑞格列奈独特的药代动力学特点。瑞格列奈主要由肝脏代谢，经肾脏代谢比例不足8%，且代谢产物无降糖活性，其血药浓度基本不受肾功能影响。Marbury等研究[9]证实，瑞格列奈在肾功能正常、轻/中度CKD以及重度CKD患者体内均无蓄积。Hasslacher等研究显示，使用瑞格列奈替换原有降糖治疗，不同程度肾功能不全患者的低血糖发生率均低于2%，且治疗期低血糖发生率与肾功能损害程度无关[10]。
除本《共识》外，2007年美国肾脏协会指南、2012年瑞士内分泌及糖尿病学会指南、2013年加拿大糖尿病学会指南以及2013年《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识》均一致推荐，对不同阶段肾功能不全患者，瑞格列奈可全程安全使用，且均无需调整剂量[11-14]。
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图1. 不同肾功能分期患者口服降糖药物选择一览表
四、结语
我国CVD合并糖尿病的流行情况严重，两者共病增加患者心血管事件风险，且给降糖治疗带来更大挑战。《共识》的制定规范了CVD合并糖尿病患者的口服降糖药物治疗，尤其强调降糖目标个体化、降低低血糖发生率以及关注CKD患者用药安全性。瑞格列奈在有效降糖的同时，低血糖风险显著低于磺脲类胰岛素促泌剂，是唯一一个可在CKD全程使用且不需调整剂量的口服降糖药物。
参考文献
1.Hu DY， et al. Eur Heart J. 2006 Nov;27(21):2573-2579.
2.Liu J， et al. BMJ Open. 2013 Nov 20;3(11):e003798.
3.中国糖尿病杂志. 2003， 11(4):232-237．
4.Ji L， et al. Am J Med.2013 Oct;126(10):925.e11-22.
5.Holman RR， et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-1589.
6.Liu J， et al. 2007 Apr;153(4):552-558.
7.中国糖尿病杂志. 2013; 21(10): 907-912.
8.Nattrass M， Lauritzen T. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000 Sep;24 Suppl 3:S21-31.
9.Marbury TC， et al. Clin Pharmacol Ther. 2000 Jan;67(1):7-15.
10.Hasslacher C， et al. Diabetes Care. 2003 Mar;26(3):886-891.
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12.Zanchi A， et al. Swiss Med Wkly. 2012 Sep 13;142:w13629.
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