.png)
上海交通大学医学院附属瑞金医院北院 陆国平
他汀问世二十多年来一直是降胆固醇治疗首选。他汀治疗的发展为血脂和动脉粥样硬化学术的进展注入了强大动力，也彻底改变了心血管疾病预防的理念和实践。在《新英格兰医学杂志》创刊200年“医路200年”纪念专题中，他汀理所当然地当选为与青霉素一样具有划时代意义的医学发明。2013年ACC/AHA指南“动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）”概念的提出，使得他汀治疗再次成为关注的焦点。在已经过去的2014年，血脂管理他汀治疗又有哪些重要进展呢？
NLA指南：以患者为中心，以ASCVD防治为目标的血脂管理
毋庸置疑，美国脂质学会（NLA）发布《以患者为中心的血脂异常管理建议》是2014年血脂领域最为重要的指南。该指南经历了草案-意见征集-终稿这一严谨过程，指南第一部分最终于2014年9月正式发布。与以往指南相同，NLA指南强调以患者为中心，对患者进行个体风险评估，强调生活方式干预的重要地位。在开始药物治疗前，与患者沟通药物治疗的目的、风险和获益，以及患者意愿，选择最适当的治疗。同时NLA也指出有血脂药物治疗指征的患者应首选他汀类药物，以降低ASCVD风险。尽管同样以降低ASCVD为核心，2014年NLA指南与2013年ACC/AHA在治疗方案的推荐上有显著不同。
①聚焦ASCVD，定义更为宽泛：除了急性冠状动脉综合征（ACS）、心肌梗死病史、心绞痛、冠状动脉血运重建、卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）和外周血管病以外，NLA指南中其他有临床证据的动脉粥样硬化性疾病（如冠状动脉粥样硬化、肾动脉硬化、主动脉瘤，以及颈动脉斑块）也被定义为确诊的ASCVD，也应该接受更为积极的他汀治疗。
②回归理性，保留降脂目标值：NLA指南采用传统的Framinghan危险评估，确定患者危险分层，并为不同危险分层的患者设立低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标值。其中极高危和高危患者目标值分别为<70 mg/dl和<100 mg/dl。对于糖尿病患者降脂治疗也更为积极，糖尿病伴>2个危险因素和糖尿病伴终末靶器官损害的患者均属极高危，降脂目标为<70 mg/dl（表1）。对此，纽约大学心血管疾病预防中心主任Howard Weintraub博士评价道：“NLA指南在科学性方面更令人信服，而且更适用于临床”。
.png)
NICE指南：以循证为基础，推荐阿托伐他汀为ASCVD防治一线他汀
2014英国国家优化卫生与保健研究所（NICE）公布的新版血脂管理指南也是2014年血脂领域的另一部重要指南。该指南延续了2013年ACC/AHA指南摒弃降脂目标值的观点，并推荐了相似的他汀治疗强度。但该指南更着重心血管疾病的一级预防。与上版指南相比，新指南将开始他汀治疗的阈值从10年心血管风险20%下调到10%，大大扩展了他汀治疗的适用范围，从而使更多患者能够得益于心血管疾病一级预防。除了更加重视ASCVD一级预防以外，该指南在治疗方案上的推荐更突出体现了对循证医学证据的尊重。阿托伐他汀是目前使用最为广泛的他汀药物，基于阿托伐他汀在广泛人群中的众多高质量循证证据（表2），NICE指南推荐阿托伐他汀作为ASCVD一级和二级预防的一线他汀（表3）。
.png)
此外，指南还推荐阿托伐他汀20 mg用于慢性肾病患者心血管疾病的一级和二级预防。如果患者非高密度脂蛋白胆固醇降幅未达40%且eGFR≥ 30 ml/（min·1.73 m2），建议增加剂量。对于eGFR<30 ml/（min·1.73 m2）的患者，可在肾病专科医生指导下使用较高剂量。
IMPROVE-IT研究解读：降胆固醇是硬道理，目前ACS患者他汀治疗仍是主流
2014年公布结果的IMPROVE-IT研究引发了关于高强度降脂治疗方案的探讨。该研究纳入18 144例ACS患者，随机分入辛伐他汀40 mg组或辛伐他汀40 mg加依折麦布10 mg组，随访7年，联合用药使心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、冠状动脉血运重建或卒中的复合主要终点降低6.4%（P=0.016）。
IMPROVE-IT是第一个证实非他汀类药物依折麦布在他汀基础上能够带来临床获益的试验，依折麦布作为非他汀药物降低LDL-C也可减少心血管事件。这是“猫论”在降胆固醇领域的外延，不管是何种药物或何种机制，只要降胆固醇就可获益。
该研究再次证实胆固醇理论，即降LDL-C预防心血管事件，在目前已知的LDL-C水平范围内，其值低一些，患者获益就多一些。在ACS患者中，与LDL-C 70 mg/dl组比较，LDL-C 54 mg/dl 组的心血管事件显著降低6.4%或10%。
该研究结果的临床指导价值是：就目前而言，在ASCVD二级预防中，LDL-C 54 mg/dl值可能是降胆固醇最大获益的阈值，特别是对于年龄大于65岁或伴有糖尿病的ACS患者。
IMPROVE-IT研究结果令人兴奋，再次证明降胆固醇是硬道理，但ACS患者目前的主流降脂治疗仍为强化他汀治疗。例如，2013 ACCF/AHA ST段抬高型心肌梗死（STEMI）管理指南推荐对所有无禁忌症的STEMI患者应使用强化他汀治疗；同样，2014 AHA/ACC非ST段抬高型ACS（NSTE-ACS）管理指南推荐对所有无禁忌症的NSTE-ACS患者应使用强化他汀治疗。高强度他汀疗法安全强效预防终点事件发生，阿托伐他汀多项研究证据一致奠定了指南的循证医学基础（表2）。2013 ACC/AHA胆固醇治疗指南联合主席Neil J Stone教授在评价IMPROVE-IT研究时指出，强化他汀用于二级预防依然有强大的证据支持，应用强化他汀治疗和生活方式控制来达到以安全、可耐受的方式所能取得的最低LDL-C水平。关于强化他汀治疗，作者的观点是：LDL-C目标值的强化。
总结
纵观2014年，NICE指南和NLA指南的推出进一步强化他汀治疗预防ASCVD的基石作用，阿托伐他汀还被NICE指南推荐为一线降脂治疗药物。最新荟萃分析提示，阿托伐他汀在中国患者中安全性良好。IMPROVE-IT研究结果再次证明降胆固醇是硬道理，但强化他汀治疗仍然是ACS患者降脂治疗的主流策略。关于强化他汀治疗，作者的观点是：LDL-C目标值的强化。