经过百余年不懈努力，现已明确胆固醇与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生和发展存在密切的因果关系。特别是他汀类药物上市后的20多年间，从20世纪90年代4S研究以来，他汀类药物的大量RCT证据无可非议地证明：降低胆固醇，主要是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平可显著降低ASCVD风险，LDL-C降幅和心血管风险呈线性相关性，他汀类药物已成为抗动脉粥样硬化的基石治疗。随着证据增加，他汀类从一种降低胆固醇的药物衍生出了众多的降脂外作用，例如抗炎、抗氧化、抗血小板等。另一方面，在他汀类药物基础上加用以烟酸、贝特或胆固醇吸收抑制剂为代表的非他汀类药物，由于其在ASCVD二级预防的证据不够充分，临床价值受到质疑。百年胆固醇理论是否确立、如何降低血胆固醇水平（对非他汀类药物的认识）以及降低幅度成为防治ASCVD的重点问题。2014年血脂领域中的最新研究成果为我们深刻认识胆固醇与ASCVD的关系增添了新证据。
IMPROVE-IT研究再次确证胆固醇理论
2014年11月17日在美国心脏协会（AHA）年会上公布了备受关注的大规模临床试验IMPROVE-IT研究结果。IMPROVE-IT是一项在急性冠状动脉综合征（ACS）的高危患者中确认依折麦布+辛伐他汀与辛伐他汀单药相比的临床获益和安全性的国际多中心、双盲、随机对照临床试验。18 144例ACS稳定后10天以内的患者以1:1比例随机分配至辛伐他汀40 mg/d单药治疗或辛伐他汀40 mg/d联合依折麦布10 mg/d治疗，随访至少2.5年。评价在辛伐他汀40 mg/d治疗使LDL-C降至70 mg/dl基础上加用依折麦布进一步降低LDL-C的心血管获益是否仍有空间。主要研究终点为复合终点，包括心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、血运重建（随机后>30 d）或卒中。
在中位随访时间6年期间，辛伐他汀单药组LDL-C平均水平为69.5 mg/dl，依折麦布联合组为53.7 mg/dl，较单药治疗组降低23%。7年主要终点事件发生率辛伐他汀单药组为34.7%，依折麦布联用组为32.7%，联合治疗可降低主要终点事件6.4%（P=0.016）。同时，并未因进一步降低LDL-C出现癌症风险以及肝脏、肌肉等相关不良反应的增加。
IMPROVE-IT研究首次显示，在他汀基础上联合依折麦布较单用他汀进一步降低LDL-C，可以显著减少心血管终点事件，其LDL-C降幅与心血管终点获益的相关性与CTT对26项他汀荟萃分析的LDL-C降低幅度与心血管事件之间的线性曲线相匹配。
IMPROVE-IT研究在心血管获益方面的结论为：第一，依折麦布作为非他汀类药物在他汀基础上可带来ASCVD二级预防更多的心血管获益；第二，更低的LDL-C水平（降至54 mg/dl）仍可有心血管获益，并且安全性良好。因此，降低胆固醇防治ASCVD并非他汀类所特有，无论何种手段降低胆固醇即可获益，再次验证了百年的胆固醇理论；在ASCVD的二级预防中LDL-C低一些更好。该研究结果对未来血脂指南中关于非他汀类药物的定位具有重要的参考价值，也对未来ASCVD防治的优化策略提供了重要研究证据。
降脂新药PCSK9抑制剂备受瞩目
2014年是降脂新药前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin 9（PCSK9）单克隆抗体临床试验收获颇丰之年。PCSK9单克隆抗体作用于PCSK9靶点，抑制其与LDL受体结合，从而减少LDL受体降解，促进LDL在肝细胞内的代谢，降低血LDL-C水平。PCSK9抑制剂是近年血脂领域备受关注的研究热点。2014年公布的最新临床研究结果进一步证实PCSK9单克隆抗体的有效性和安全性，为降低LDL-C防治ASCVD增添了新证据。
不同剂量的PCSK9单克隆抗体evolocumab在Ⅱ期MENDEL、LAPLACE、RUTHERFORD和GAUSS临床试验中治疗家族性高胆固醇血症、他汀类不耐受以及强化他汀治疗LDL-C仍未能达标患者，可显著降低其LDL-C达40%~60%。继之，2014年美国心脏病学学会（ACC）年会分别公布了Ⅲ期MENDEL-2、LAPLACE-2、RUTHERFORD-2和GAUSS-2临床试验结果，根据Ⅱ期试验确定的用药方案为140 mg每2周1次或420 mg每月1次，再次印证了上述剂量12周疗效和安全性。同时进行的OSLER和DESCARTES两项为期52周的研究结果同样显示持续使用evolocumab者LDL-C水平仍维持在较低水平，长期安全性良好，并未产生中和抗体。未来值得期待的evolocumab Ⅲ期FOURIER研究针对心血管高危患者，探讨在他汀基础上evolocumab可否降低心血管事件，长期暴露于低LDL-C水平是否安全，预计将在2018年获得结果。
另一PCSK9单克隆抗体alirocumab针对家族性高胆固醇血症或针对强化他汀治疗LDL-C仍不能达标患者，呈剂量依赖性降低LDL-C达40%~60%，其中以150 mg每2周1次方案疗效最为明显。2014年欧洲心脏病学学会（ESC）年会上公布的Ⅲ期临床试验结果再添新证。ODYSSEY COMBO Ⅱ以及ODYSSEY Long Term试验对采用最大耐受剂量他汀血脂控制不佳的心血管病高危患者，采用alirocumab 150 mg每2周1次用药方案。完成52周治疗者LDL-C水平进一步降低50%~60%，未增加药物相关的不良反应，并且初步显示alirocumab可显著减少心血管事件（1.4% vs. 3%，HR 0.46，95% CI 0.26~0.82，P<0.01)，结果令人鼓舞。Alirocumab的Ⅲ期临床试验ODYSSEY OUTCOME纳入ACS患者，观察长期使用（64个月）可否在他汀基础上进一步降低心血管事件，结果将对alirocumab的临床应用价值起到关键作用。
除上述2种药物外，PCSK9单克隆抗体还包括bococizumab、J10和J17等，已是国际多家制药企业研发的重点项目。其中2013年展开的bococizumab Ⅲ期临床试验SPIRE为大规模心血管事件终点临床研究，值得期待。
展望未来降脂治疗防治ASCVD，他汀类药物仍为抗动脉粥样硬化的基石治疗，但绝非一枝独秀。他汀基础上加用作用机制不同的降脂药物进一步降低LDL-C水平，对于家族性高胆固醇血症、他汀治疗LDL-C未能达标的心血管高危或他汀不耐受患者，提供更多的优化选择。在已有的胆固醇吸收抑制剂RCT证据的基础上，期待PCSK9抑制剂的崛起给未来抗击ASCVD的降胆固醇治疗带来新的希望。
（编辑 载欣）