正方观点：抗凝治疗在 AF 卒中预防中不可替代
美国亚利桑那州心律中心 Vijay Swarup
缺血性卒中的共同的发病机制是血栓形成，抗凝是一种高度有效的预防措施，特别是当存在 AF时。与新型抗凝剂 （NOACs）和LAA闭合技术比较，华法林预防 AF 患者卒中更加有效。开发NOACs的目的主要是为避免应用华法林的临床不便，并期望疗效和安全性与华法林相似。临床试验已经显示，这些药物疗效超过或达到了预期。NOACs 较华法林有更多优势，从而可以减少 LAA 闭合技术的应用。LAA 闭合装置替代常规抗凝血剂或抗血小板治疗是不可能的，我们现在看一下支持这一论点的主要证据。
临床试验数据
目前，没有试验直接比较NOACs和LAA闭合技术。因此，在华法林对照试验和每个试验卒中风险（CHADS2得分）的基础上，对NOACs和LAA闭合装置之间进行间接比较。不同研究患者人群平均CHADS2得分具有差异。CHADS2评分用于估计卒中风险，并且它的范围为0至6，2分为卒中史，充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁和糖尿病均为1分。装置研究平CHADS2评分范围为1.8~2.8，NOACs为2.1（RE-LY，ARISTOTLE）、2.8（ENGAGE AF-TIMI 48）和3.5（ROCKET，AF）。
所有NOACs可以避免华法林的使用上的不便，具有起效迅速，半衰期短，并且不需要监测的特点。研究中未应用对抗药物，与华法林相比均未增加出血事件。研究表明，测试剂量减少了严重出血事件且不影响疗效。NOACs较华法林有更多优势，从而可以降低LAA闭合装置的应用。所有的LAA闭合装置发生致死性紧急事件的程序性风险存在。其并发症包括植入失败、心包填塞、心包积血、心包积液，设备栓塞和卒中。术者的经验对于减少手术并发症至关重要。术者必需具有间隔穿刺经验。装置植入后，必须用经食道超声（TEE）进行监测，因此需要采取镇静措施。NOACs 并发症发生率在治疗开始阶段不高于治疗后期。抗凝初治患者的安全性类似于曾经接受抗凝治疗的患者。此外，电流装置在出血高危患者应用受限。装置植入后随着表面内皮化需要抗凝以预防血栓形成，同时增加了患者的出血风险。发生设备周围漏患者其LAA没有完全堵塞，可能需要长期抗凝治疗，以预防血栓栓塞并发症。装置植入后的几个月患者接受抗血小板治疗。因此，患者如存在抗凝或抗血小板治疗禁忌证则不不适合植LAA闭合装置。装置植入的主要目标是存在抗凝禁忌的患者。出血和脱落风险及国际标准化比值（INR）升高是 LAA 装置临床研究中常见的华法林禁忌证。然而，LAA装置的使用与术后短期抗凝或抗血小板治疗分不开。
LAA闭合术与抗凝治疗
Lariat是最近研究的最新LAA闭合装置。在一项纳入89例患者（平均CHADS2 得分1.9）的非对照研究中，98％的患者LAA完全闭合。其他装置如Watchman需经皮植入，闭合过程要求经间隔和经心包双路进行，Lariat装置的植入则需要经心内膜及心包内途径（图1）。Lariat装置的双路操作方式增加了发生并发症的机会。手术风险包括左心室穿刺、腹部血管裂伤、心包积血、心包炎和不完全闭合。LAA闭合 1 年后没有血栓栓塞事件发生，而55％的患者继续华法林治疗，随访超过1年比例提高到 61%。因此，Lariat装置的LAA闭合术不排除抗凝治疗，更多的研究将面向装置植入后提高抗血小板和抗凝治疗的临床作用。
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图1. LAA闭合装置植入过程
转化为临床实践
NOACs的临床试验数据足以转化为临床实践，而LAA闭合技术的数据还缺乏可靠性。心律转复前后需要抗凝治疗是公认的措施。尚缺乏关于LAA闭合装置植入患者心脏复律的经验。心脏复律患者抗凝不足会导致血栓栓塞事件的风险增加。RE-LY研究对心脏复律患者的分析发现，NOACs受试者心脏复律后30天内卒中、全身性栓塞和出血事件发生率很低，与华法林疗效相当。因此，对于NOACs治疗超过3周治疗的患者中，心脏复律可能是安全的，30天卒中发生率非常低。一项对 ROCKET AF和ARISTOTLE研究中接受心脏复律和AF射频消融患者的分析发现，两组的卒中、全身性栓塞或心血管死亡的长期发生率没有显著差异。一项前瞻性研究正在进行中。LAA闭合装置植入患者的心脏复律还需要进一步研究。
结论
NOACs使AF相关性卒中成为可以预防的疾病，惠及数百万世界各地的患者。LAA闭合技术需要对操作人员进行培训，因而其用于一般临床实践具有挑战性。在LAA闭合装置植入后需要短时间抗凝，给抗凝禁忌的患者带来了风险。NOACs与华法林相比，临床易用性、及疗效和安全性均有改善。这些药物代表了抗凝治疗用于预防AF发生卒中的模式转变。LAA闭合装置的相关研究不够充分，其疗效与 NOACs 对比华法林更低。但是，目前直接比较LAA闭合设备和NOACs的数据还得不到。目前的证据表明，新型抗凝血剂减少了临床对LAA闭合装置的需求。
反方观点：LAA 闭合技术将逐渐取代抗凝治疗
科罗拉多大学医院 John Carroll
AF 卒中患者中绝大多数是来自 LAA 的血栓栓塞（图2）。尽管缺乏随机研究数据，LAA闭合术理论上预后 AF 卒中的前景不能小觑。微创闭合系统装置现已上市，能够进一步减少胸腔镜手术方式带来的创伤。其最大的优势在于，它具有类似于长期抗凝的疗效而不需要长期药物依赖，经皮经导管 LAA 闭合满足临床患者不使用口服抗凝剂的巨大需求。
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图2. AF卒中来自LAA的血栓栓塞
抗凝治疗的出血风险
NOACs 与华法林相比，包括颅内出血等严重出现事件的减少具有统计学意义，但出血风险仍是临床重要问题。这种严重出血风险随着年龄、和肌酐清除率降低和使用阿司匹林而增加。在一项研究中，年龄≥75 岁的患者大出血的年度风险为5.1％，大剂量NOACs为4.4％。与华法林相比，NOACs出血风险轻度增加，严重出血事件发生率在每年2.13％和5.1％之间。目前，AF患者卒中长期预防的根本挑战在于，NOACs诱发大出血风险持续增加的问题仍然未能解决。
抗凝策略的累积卒中险
一项 NOACsAF卒中预防随机试验已经证明，与华法林相比，NOACs 显著减少了血栓和出血性卒中事件。然而，持续的卒卒中险为增强疗效和新方法的探索留出了空间。在这些试验中，NOACs和华法林治疗中卒中和全身性栓塞的年发生率分别超过1.5％和1.1％。虽然，这些事件年发生率相对低，它们的终生累积的风险应加以关注。例如，在Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation（Engage AF）试验中，大剂量Edoxaban患者的卒中或全身性栓塞的年发生率为 1.18％。经过 907 天中位治疗，大剂量Edoxaban 组患者的卒中或全身性栓塞事件发生率为4.2％，主要不良心脏事件为11.8％。RE-LY研究发现，大剂量dabigatran与华法林治疗的临床净收益即卒中、全身性栓塞、肺栓塞、心肌梗塞和死亡或大出血的复合事件的年发生率分别为6.91％和7.64％。平均随访2年，832/6076 例患者（13.7％）随机接受大剂量dabigatran治疗得到净临床获益。
LAA闭合技术疗效的证据
LAA闭合技术已经被证明显著降低卒中、出血风险和心血管疾病死亡发生率。相关研究中，研究额外的结果也有利的影响。例如，华法林需要反复进行抗凝监测、生活方式和饮食限制对生活质量造成了影响。与华法林相比，NOACs 相关生活质量改善不显著。但是，LAA闭合治疗的患者与华法林治疗治疗相比生活质量显著提高。
Watchman LAA 闭合技术的疗效和安全性的全部数据支持经过仔细审查，于2013年12月通过了 FDA 顾问小组批准。小组成员投票13比1支持其安全性、有效性以及整体效益与风险结论，用以预防非瓣膜AF患者卒中、全身性栓塞和死亡风险。几乎一致的投票结果支持是LAA闭合预防AF相关性缺血事件的最有力证明（图3）。
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图3. 新型LAA闭合技术日趋完善
LAA闭合技术的患者选择
AF 卒中预防中最大临床需求缺口是哪些不能或选择不服用口服抗凝剂的患者。一项成功的随机试验中，比较了LAA闭合与抗血小板治疗或不治疗的抗凝禁忌患者，结果LAA闭合疗效显著。欧洲心脏病学学会（ESC）建议，对于卒中高危患者和存在长期口服抗凝治疗禁忌的患者 ，LAA 闭合治疗是合理的。PROTECT AF试验仅仅入选了华法林治疗患者，而且植入装置后需要 6 周的华法林治疗，而 ASAP（The Aspirin Plavix Feasibility Study with Watchman Left Atrial Appendage Closure Technology）研究则纳入150例不能接受华法林的患者。Watchman装置植入后，给予抗血小板治疗而不是给予口服抗凝药。平均随访14.4个月，有4例卒中或全身性栓塞主要终点事件发生。转化为每年2.3％的事件发生率，这低于基于患者人群CHADS2 得分的预期发生率。
FDA 专家小组多数支持 ESC 指南关于LAA闭合装置的患者选择建议，强调推荐用于避免长期抗凝治疗的患者。Boston Scienti?c在2013年12月小组会议提出：“Watchman LAA 闭合疗法用于防止来自 LAA 的血栓栓塞。考虑用于适合华法林治疗的非瓣膜性AF患者，基于CHADS2或CHA2DS2-VASc评分来减少卒中和全身性栓塞。”该小组建议，强调个性化的方式，包括考虑患者对长期抗凝治疗依从性，并建议增加“患者有理由不接受长期华法林治疗”表述。
结论
NOACs 与华法林相比具有许多优势，其临床疗效已经大规模临床随机试验所证明。然而，许多患者不能承受或拒绝接受抗血栓治疗的潜在危险。考虑到随着年龄增加的出血风险，长期全身抗凝本质上是不可取的。口服抗凝与血栓性卒中、出血性卒中和心血管不良事件包括死亡等显著的持续风险相关，并与生活质量下降有关。长期全身抗凝的缺点也是需要解决的急迫的临床需求。
临床试验已经证明，LAA是介导AF卒中发病机制的关键，并已证实 LAA 闭合治疗是一种能够替代长期抗凝的疗法。通过一次性来操作消除LAA血栓病灶，与长期全身抗凝相比有独特的优势。LAA闭合技术也可能被证明其与抗栓和心律管理策略的协同效应。LAA闭合技术的疗效促使使得医学界不断改进技术和设备， 以更安全、更有效。我们应该更深入理解和研究LAA闭合技术，并考虑如何把 LAA 闭合应用到卒中预防策略中去。
（来源：《国际循环》2014年11月刊）