今年是RE-LY研究5周年，这5年之中，有关新型口服抗凝药物达比加群酯的临床研究和应用经验有了极大的发展和丰富。基于不断积累的循证医学证据，达比加群酯也获得各项更新的临床指南推荐。本届ESC大会上，有关达比加群酯的专题内容十分丰富，以下是其精华介绍。
RE-LY研究事后分析：达比加群酯组肾功能减退显著低于华法林组
既往动物和人体实验显示，维生素K拮抗剂（VKA）减少维生素K依赖的血管保护蛋白，可导致血管损伤，引起血管和其他组织的钙化，产生肾小管损伤和血尿；反之，凝血酶拮抗剂可减少血管损伤，减少动脉粥样硬化斑块面积。因此，长期VKA和凝血酶拮抗剂治疗对肾功能的影响是否有差异引人关注。
RE-LY研究是一项比较VKA华法林和直接凝血酶抑制剂达比加群酯抗凝作用的PROBE（前瞻性、随机、开放标签、盲法终点评价）试验，比较了达比加群酯110 mg bid、150 mg bid与控制良好的华法林预防非瓣膜病心房颤动患者卒中的获益和风险，纳入18 113例非瓣膜病心房颤动患者，中位随访时间2年。2009年研究结果发表于《新英格兰医学杂志》，与华法林相比，达比加群酯150 mg bid组患者的首次卒中（缺血性和出血性）或全身性栓塞相对风险降低35%（P<0.001），其中缺血性卒中降低24%（P=0.03），心血管死亡率降低15%（P=0.04），显著降低危及生命的出血风险20%（P=0.03）和颅内出血风险59%（P<0.001）。
今年ESC大会上公布了RE-LY研究中直接比较华法林和达比加群酯随时间推进对肾功能影响的事后分析数据。该分析比较华法林组与达比加群酯治疗组各随访时间点肾小球滤过率（GFR）（CKD-Epi法测定）与基线的平均差异，分析治疗时间与结果的交互作用，并探究华法林治疗期间不同国际标准化比值（INR）对肾功能的影响。
分析显示，随着时间推进，华法林治疗与两种剂量达比加群酯治疗对肾功能的影响出现差异。治疗30个月时，达比加群酯110 mg bid组和150 mg bid组的GFR与基线相比的降低程度显著低于华法林组（P均<0.005）。治疗时间与结果有交互作用（P<0.0001）（图1）。
对华法林组不同INR控制水平的分析显示，与治疗期间绝大多数时候INR在目标范围（2.0~3.0）的患者相比，绝大多数时候INR超过目标范围的患者肾功能减退更为显著，这两类患者的GFR与基线差异在6个月、12个月、24个月时有显著不同（P均<0.005）（图2）。
亚组分析还显示，与随机分组前未使用过华法林的患者相比，无论是华法林组还是两种达比加群酯剂量组，使用过华法林的患者在随访期间肾功能减退更为显著（P均<0.0025）（图3）。合并糖尿病的患者与无糖尿病者相比，肾功能下降更快，糖尿病患者在30个月时华法林组与达比加群酯组的GFR与基线差异同样具有显著性差别（P<0.0025）。
上述结果提示，与华法林治疗相比，接受达比加群酯治疗对肾功能减退随着时间推进呈现出不同影响--长期达比加群酯治疗优于华法林；华法林治疗期间INR高于目标范围的患者肾功能减低更为明显。由于这是一项事后分析，因此上述结论需要前瞻性研究验证。然而，从既往实验研究结果分析，达比加群酯优于华法林的肾功能影响具有科学依据：在载脂蛋白E基因敲除小鼠中，达比加群酯可以减少动脉粥样斑块形成面积；达比加群酯不影响维生素K，对维生素K依赖的血管保护蛋白无干扰作用。
对非瓣膜病心房颤动患者，无论采用何种口服抗凝治疗，肾功能受损都是卒中、出血或死亡的独立危险因素。合并慢性肾病者需调整口服抗凝药物剂量；然而，新型口服抗凝药物临床试验没有纳入肾功能重度受损（GFR< 25~30 ml/min）的患者。因此，这项RE-LY研究事后分析提供的信息有非常重要的临床价值，它提示对非瓣膜病心房颤动患者的长期口服抗凝治疗，华法林与达比加群酯相比，对肾功能的影响更不利；对合并其他对肾功能具有不利影响的疾病如糖尿病患者，或者华法林治疗难以取得理想INR的患者，达比加群酯长期治疗与华法林治疗相比，可能提供额外的肾脏获益。
GLORIA- AF注册研究
本届ESC大会上，GLORIA-AF注册研究Ⅱ期结果公布。GLORIA-AF注册研究是一项全球性前瞻性观察性研究，计划纳入56 000例新诊断非瓣膜病心房颤动患者，旨在了解临床实践抗凝治疗预防卒中的真实状况。Ⅱ期结果显示，在已入选的10 675例患者中，仍有大量卒中高危患者未接受抗凝治疗或治疗不足，尤其在亚洲人群中更为明显；欧洲和北美新型口服抗凝药物使用已超过VKA，其中达比加群酯是使用比例最高的新型口服抗凝药物。
其他研究
在一种多发创伤猪模型中，给予达比加群酯口服三天，第四天给予多发创伤造成失血性休克。与安慰剂相比，一种凝血酶原复合体浓缩物（PCC）和一种达比加群酯专用解毒剂（idarucizumab）可显著减少模型猪失血，并实现100%存活。这一结果提示，达比加群酯专用解毒剂在威胁生命的大出血时，可有效逆转达比加群的抗凝作用。
植入起搏器或埋藏式心脏转复除颤器（ICD）的心房颤动患者更容易发生心血管事件。RE-LY研究的一项亚组分析显示，无论是否植入起搏器或ICD，达比加群酯与华法林相比的获益是一致的。
新版急性肺动脉栓塞指南对达比加群酯的推荐
本届ESC大会发布的新版急性肺动脉栓塞（PE）指南第一次对新型口服抗凝药在PE患者的应用做了全面推荐。基于RE-COVER、 RE-COVER II、RE-SONATE和RE-MEDY试验结果，指南推荐达比加群酯可作为VKA的替代治疗，用于急性期肠外抗凝治疗的后续治疗和延长治疗。
总结
随着达比加群酯的临床研究数据和临床应用经验的积累，临床医生对这一新型口服抗凝药物的应用已越来越有心得，越来越有信心进一步改善口服抗凝治疗，预防卒中。