2014年8月31日在西班牙巴塞罗那举办的ESC年会上， "评价If抑制剂伊伐布雷定对冠状动脉疾病患者发病率和死亡率益处的研究"（SIGNIFY）结果公布。主要结果显示，与标准治疗组相比，进一步降低心率至55~60次/分（bpm）未进一步改善左心功能正常的稳定性冠心病（SCAD）患者预后，引起各国学者关于SCAD心率管理的热议。
SIGNIFY试验是迄今为止规模最大的针对SCAD患者的随机双盲安慰剂对照研究之一，共入选来自51个国家1139个研究中心的19 102例SCAD患者，基础窦性静息心率≥70 bpm，不伴临床心力衰竭且左室射血分数（LVEF）>40%。随机分为标准治疗组（安慰剂组）和标准治疗+伊伐布雷定治疗组，主要终点为心血管死亡或非致死性心肌梗死的复合终点。平均随访27.8个月的结果显示：伊伐布雷定组患者的平均静息心率较对照组显著降低9.7 bpm，但两组间的主要终点发生率无显著差异（6.8% vs. 6.4%，P=0.20）（图1）。亚组分析显示在心绞痛加拿大分级（CCS分级）2级以上的患者中，随访3个月时，伊伐布雷定组症状分级获得改善的比例显著优于对照组（24.8% vs. 19.4%，P<0.01），且接受再次血运重建的比例亦较对照组更低（2.8% vs. 3.5%，风险比 0.82）。随访至研究结束时，观察到在该亚组患者中，治疗组复合终点事件的发生率高于对照组，差异存在统计学显著性（7.6% vs. 6.5%，P=0.02）。
心绞痛症状改善是SCAD患者心率管理治疗的主要获益
ESC前任主席，SIGNIFY研究执行委员会副主席 意大利Roberto Ferrari教授
SIGNIFY试验对左心功能正常的SCAD患者应用伊伐布雷定治疗，观察到心绞痛症状的显著改善，但未能进一步验证对于此类患者远期预后带来的获益。原因可能与伊伐布雷定治疗组有51%患者的使用剂量（10 mg/次，2次/日）超出目前说明书推荐的最大剂量（7.5 mg/次，2次/日）导致心率过低有关。此外，约15%患者合并应用了与伊伐布雷定存在共同代谢途径的肝细胞色素P450 3A4酶中度抑制剂（地尔硫卓或维拉帕米）或强效抑制剂，使得治疗组患者心率下降幅度过于明显，也可能是其原因之一。
虽然SIGNIFY结果中性，但并不影响心率管理对慢性心力衰竭患者改善预后的疗效。2010年SHIFT研究显示，对心功能不全且窦性心率≥70 bpm的患者，在常规治疗基础上联合伊伐布雷定降低心率，主要复合终点及心力衰竭死亡较对照组分别显著下降18%和26%，且下降幅度与心率下降的程度趋于一致。在合并左心室功能不全的冠心病人群中进行的BEAUTIFUL研究，同样显示伊伐布雷定对于基础心率≥70 bpm的患者具有改善预后的疗效。上述研究提示我们心率管理改善预后的作用可能和其改善左室重构的作用有关。
基于目前的证据，在心功能不全的患者中应用伊伐布雷定管理心率可同时减轻临床症状和改善远期预后；对于心功能正常的SCAD患者，心率管理治疗策略的获益则更多体现在对临床症状的改善方面。
SCAD患者是否需要积极的心率管理需参考患者的左心功能
北京大学人民医院 胡大一教授
BEAUTIFUL和SHIFT研究已证实，合并左心室收缩功能不全（LVD）的SCAD患者，接受伊伐布雷定治疗进一步降低心率能改善预后。SIGNIFY研究目的旨在进一步探索对于左心功能正常的SCAD患者，伊伐布雷定能否进一步改善预后。平均随访27.8个月的结果提示，对于左心功能正常的SCAD这一低危患者群，在充分接受他汀、抗血小板药、β受体阻滞剂和肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）抑制剂的基础上，进一步降低心率至55~60 bpm并未带来预后的进一步获益。早年研究显示β受体阻滞剂对左心功能正常的SCAD患者亦无改善预后的证据，其证据仅源于合并LVD或心肌梗死（MI）后的SCAD患者。心率管理对SCAD患者预后改善的获益可能更多源于对心室重构的改善。
该研究心绞痛亚组分析结果出乎意料，原因可能是与心动过缓发生率显著增加有关。SIGNIFY研究有超过50%的患者使用了超过说明书最大剂量（10 mg bid）的试验药物，同时有部分患者合并使用了维拉帕米和地尔硫卓，这是导致心动过缓发生比例过高的主要原因。
综合既往10年关于伊伐布雷定在SCAD和心力衰竭患者的多项随机双盲安慰剂对照研究，我们目前可以得出的结论是：对于SCAD患者，心率管理具有明确的抗心绞痛作用；对于心功能不全患者，无论其病因是否为缺血性，伊伐布雷定降低心率均能改善预后并提高生活质量；而对于左心功能正常的SCAD患者，似乎无需进行过于积极的心率管理。SIGNIFY可能会导致对目前SCAD指南关于心率管理的修改。
伊伐布雷定进一步改善心功能不全患者预后疗效确切
江苏省人民医院 黄峻教授
2010年公布的SHIFT研究是迄今为止规模最大的针对慢性心力衰竭患者的随机双盲安慰剂对照研究，结果显示对于窦性心率≥70 bpm的慢性心力衰竭患者，在标准治疗基础上联合应用伊伐布雷定能进一步显著改善预后达18%，显著降低心力衰竭死亡26%。基线心率≥75 bpm亚组分析显示，患者全因死亡、心血管死亡和心力衰竭死亡三项终点显著降低17%~39%。由此中国（2014）和欧洲（2012）心力衰竭指南推荐伊伐布雷定在标准治疗基础上应用以进一步改善心力衰竭患者预后。
SIGNIFY试验入选的是无临床心力衰竭症状，且LVEF>40%的SCAD患者。综合SIGNIFY、BEAUTIFUL和SHIFT研究的结果发现，伊伐布雷定改善预后的疗效和患者的左心功能存在密切联系。考虑到β受体阻滞剂对SCAD患者预后改善的证据亦仅限于合并LVD或是MI后患者，对于不伴有这些疾病的SCAD低危风险患者，如何制定相应的心率管理治疗策略，还有待进一步的研究探索。