经过多年的循证医学证据与临床经验的积累，他汀类药物已被国内外多部临床指南作为心血管疾病一级和二级预防的主要治疗推荐，能够有效降低患者心肌梗死及卒中等心脑血管事件风险。然而，在他汀类药物越来越广泛地被应用于临床，更多的患者从中获益的同时，有关他汀类药物不良反应的报道也随之而来。其中之一就是他汀类药物与新发糖尿病之间的关系。
2008年发表的JUPITER研究旨在评估他汀类药物在心血管疾病一级预防中的效果，研究纳入17 603例既往无心血管疾病或糖尿病的男性和女性，随机分为瑞舒伐他汀20 mg治疗组或安慰剂组，随访5年。结果显示，与安慰剂组相比，接受瑞舒伐他汀20 mg治疗的患者2型糖尿病发生率增加25%，且具有统计学意义。瑞舒伐他汀使糖尿病诊断提前的时间为平均5.4周。这一结果引发学界探讨他汀的糖尿病安全性。此后，数项荟萃分析和系统回顾分析了大量他汀随机对照临床试验（RCT）数据，提示与安慰剂相比，他汀类药物与新发（2型）糖尿病（New Onset of Diabetes，NOD）风险增加相关。这些研究结果促使美国FDA于2012年要求在所有他汀类药物说明书中添加声明：报道显示他汀应用可升高糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖水平。
他汀的获益 vs. NOD风险
已有的心脑血管硬终点研究一致证明，他汀类药物显著降低糖尿病合并冠心病或未合并冠心病的高危患者的心血管事件风险。唯一专门针对糖尿病患者的他汀临床终点研究CARDS研究证明， 阿托伐他汀能显著降低主要心血管事件37%（P=0.001），降低卒中发生率48%（P=0.016）。两个治疗组均观察到糖化血红蛋白（HbA1c）浓度随时间轻微增加，阿托伐他汀10 mg组增加（7.87%～8.14%）稍大于安慰剂组（7.81%～8.01%）。
大量荟萃分析和多项RCT均明确证实，他汀类药物可有效降低心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建和心血管死亡风险25%～30%，这一获益是其他类别的药物所无法替代或超越的。尽管近期有研究表明他汀类药物与安慰剂或常规治疗相比，可轻度增加NOD风险10%～12%，他汀治疗带来的获益远远超过其引发的糖尿病风险轻微增加。
胆固醇治疗试验者（CTT）荟萃分析显示，每255例患者使用他汀治疗4年，每降低1 mmol/L LDL-C，可预防5.4例冠心病事件（冠心病死亡或非致死性心肌梗死），并且这一评估还未将卒中、血运重建考虑在内，低估了他汀对ASCVD的预防效果。在真实世界中，他汀带来的获益可能会超过这项研究为我们带来的这一数字。Sattar等在一项汇总13项他汀RCT、91 140例基线时无糖尿病的受试者的荟萃分析中，提示在平均4年随访期间，他汀治疗与安慰剂或常规治疗相比，增加174例（9%）NOD，加权比值比（OR）为1.09（95%CI：1.02～1.17），每255例受试者使用他汀治疗4年增加1例NOD。
Preiss等的一项荟萃风险纳入5项RCT，比较强化他汀与中等强度他汀治疗对NOD的影响。平均4.9年随访期间，32 725例基线无糖尿病的受试者中，强化他汀治疗组NOD发生率为8.8%，中等强度组为8.0%，相当于强化治疗组比中等强度组多2例NOD/1000患者年（OR 1.12， 95%CI：1.04～1.22）。与之相对，强化治疗组心血管事件比中等强度组减少6.5次/1000患者年（OR 0.84， 95%CI：0.75～0.94）。与中等强度治疗相比，强化他汀治疗组NOD的每年NNH是498，心血管事件的每年NNT是155。如果498例患者接受1年强化他汀治疗而非中等强度治疗，将预防3.2例心血管事件，仅增加1例糖尿病。
迄今为止，所有循证医学证据证明，他汀治疗与安慰剂或常规治疗相比，或者强化他汀治疗与中等强度他汀治疗相比，其带来的心血管获益均远远超过可能带来的糖尿病风险增加。而且更多数据分析还显示，他汀增加NOD的风险与患者基线糖尿病危险因素相关，基线糖尿病风险（包括血压，吸烟，不良生活方式等）越高，他汀增加NOD的风险可能越大。
他汀增加NOD风险是类效应
现有证据表明，他汀类药物对NOD风险增加的作用不尽相同。2014年最新文献报道，不同种类、不同剂量的他汀对新发糖尿病的影响是有一定差异的。与安慰剂比较，瑞舒伐他汀20 mg增加糖尿病风险为25%，瑞舒伐他汀10 mg为11%；阿托伐他汀80 mg增加糖尿病风险为15%，阿托伐他汀10 mg为4%（表1）。他汀类药物增加NOD的机制并不明确。2型糖尿病的发病机制复杂，而探索他汀增加NOD机制的临床研究非常缺乏。一项荟萃分析显示，他汀类药物对胰岛素敏感性无明显影响。动物模型和细胞学实验提示的可能机制也缺乏定论。
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NLA明确阐述他汀安全性
2014年，美国脂质学会（NLA）他汀安全性工作组发布最新他汀安全性评估文件，其中对糖尿病安全性进行了详细的分析，并提出相关推荐。这份文件指出，由于大众媒体对他汀类药物增加NOD风险的报道，导致部分患者对他汀安全性的担忧，而非专业人士对糖尿病导致的失明或截肢的恐惧往往超过了心肌梗死，尽管后者发生率远高于前者。临床研究已经证实，他汀治疗可降低糖尿病患者心血管风险，其中在此引用CARDS研究结果：阿托伐他汀降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险达37%。文件要求临床医生向患者告知他汀治疗可减少糖尿病ASCVD并发症的信息。文件还指出，无证据显示他汀治疗可增加糖尿病微血管并发症风险。
基于他汀治疗降低ASCVD的获益大于增加NOD的风险，NLA推荐：①应当继续应用他汀治疗以降低ASCVD风险。②对所有采用他汀治疗的患者，强调改变生活方式以降低ASCVD风险，并抵消他汀治疗轻度增加NOD的风险。③对糖尿病高危人群，在开始他汀治疗之前和治疗第一年中，应检查空腹血糖或HbA1c，此后每3年内重复一次血糖检测。
总结
根据现有证据，他汀治疗可增加NOD风险，这是一种类效应，其机制不明，并且不同他汀对糖尿病风险增加的影响也可能具有差异。然而，循证医学证据证实，无论有无糖尿病，他汀治疗均可显著降低患者心血管事件风险，其带来的获益远超过轻度增加NOD的风险。因此，近年发布的各国指南均将他汀治疗作为ASCVD一级和二级预防的首选推荐，并未因其增加NOD风险而改变对他汀治疗的推荐。