福建医科大学附属第二医院 黄子扬 王振华
正方观点：BPV足以挑起血压管理的重担
血压是一个非静态的连续变量。清醒及睡眠中每博血压水平不断发生变化，以应对心理和生理刺激以及随诊间（inter-session）和季节性变化。BPV使血管壁剪切力增大，内皮损伤，氧化应激增强，导致动脉硬化，血管舒缩功能失调。很多证据表明，BPV升高使得心血管风险将会随之增加，药物干预BPV能够相关降低心血管风险。
BPV与心血管风险
现有证据表明，清醒和睡眠时逐搏BPV增加、昼夜生理性血压规律改变、随访间BPV升高和季节性BPV增强均与心血管风险增加具有独立的相关性。对于高血压患者和表面血压正常的个体，即使短时血压升高都可能增加心血管事件的发生。随着年龄的增长心血管系统改变会使得BPV增加，老年人可能特别容易因日内、短时或季节性血压变异导致卒中或心脏事件风险升高。
BPV与心血管事件风险密切相关，可作为心血管死亡的预测指标。爱尔兰都柏林研究纳入了10 538例高血压患者，都行24 h动态血压监测，平均随访5.8年。结果显示，舒张压BPV与心血管死亡呈显著性正相关，即舒张压BPV越大，心血管死亡率越高。UK-TIAaspirin等研究显示，随着收缩压SD值的增加，即BPV的增加，患者卒中风险显著增加的结果。隐匿性高血压显著增加心血管不良事件发生风险，白大衣高血压显著增加全因死亡风险，晨峰高血压增加动脉硬化风险。BPV也与高血压患者的靶器官损害密切相关，在相同血压水平下，BPV越大，靶器官损害率越高，靶器官损害的严重程度也越重。在Syst-Eur、ASCOTBPLA和Webb等的临床药物干预BPV研究中，应用钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂干预BPV，研究结果显示对降低心血管和卒中风险具有统计学意义。
生理性BPV的临床意义
心脏代谢基因表达呈现出昼夜变异特征，以预期心脏负荷的变化并在底物和基质等方面作出相应的同步性改变。因此，如果睡眠中血压下降不足或缺如，预示着心脏不良事件增加。昼夜血压变异紊乱导致心血管风险增加的可能性主要从两个方面进行判定：昼夜差异及夜间或睡眠时平均血压的数据。
一项意大利的研究中纳入2934例未经治疗高血压患者，平均随访7年共发生256例心血管事件及176例死亡事件，non dippers与dippers患者相比其风险升高了近1倍。Ohasama调查研究显示，与dippers患者相比，在平均随访5.1年中reverse dippers患者心血管死亡率升高3.69倍，nondippers升高2.56倍。在Syst-Eur研究的安慰剂治疗患者中，平均随访4.4年，夜间-白昼收缩压比值（night-to-day SBP ratio，sNDR）每增加10%，其心血管事件相对危险比为1.41（95% 置信区间[CI]，1.03~1.94；P =0.03），并独立于24小时平均血压值。调整后的总死亡和心血管死亡相对危险，夜间血压（1.24，P <0.05；1.42，P <0.01）大于白昼血压（1.18，P不显著；1.30，P <0.05）。
这一结果后来在另一项涉及欧洲、亚洲和南美队列患者的前瞻性研究中复制成功。单纯夜间高血压（白昼诊室测量血压正常）患者总死亡和心血管风险也升高。
随诊间BPV的特点
日间（day-to-day）收缩压变异是正常现象。但是，在Ohasama前瞻性研究中，连续26天每天早晨家庭测量收缩压和舒张压的日间变异度明显增加，12年心血管和卒中死亡风险增加。
Rothwell等对已经发表的几项队列研究数据分析发现，随诊过程中常规方法得到的最初数据BPV与后继卒中风险具有相关性。在这项回顾性分析中，从3个不同方面评价随访间BPV：SD、BPVC和一个“独立于均值”的变异转化参数（与SD和mean x比值成正比，x由曲线拟合导出）。收缩压最高值及7至10次随访间收缩压变异度是卒中风险的强预测因子，独立于患者的平均收缩压。值得特别注意的是，年轻患者及平均血压小于其队列中位数的患者其收缩压变异相关的风险最大。这些研究入选患者中高危高血压患者比例较高，或者因先前脑血管事件及继发动脉压力感受性反射功能损伤而使得BPV异常增加，所以可能存在回顾性和选择偏倚。尽管如此，这些发现对“常规血压值是风险预测权威指标”的假设提出了挑战，令人鼓舞。
Johansson等的一项对芬兰人群的7.8年前瞻性随访研究发现，连续7天家庭自我测量血压的变异度是心血管事件的独立预测因子。WHI（Women’s Health Initiative study）研究纳入58 228绝经后妇女，（基线和年度随访）随访间BPV增加与缺血性和出血性卒中风险增加相关。其中，年轻妇女较老年妇女风险比升高，收缩压（<120 mm Hg）处于最低水平患者的风险最大。对397终末期肾病患者的17项指标进行研究后分析发现，不管其基线血压及治疗状态（福辛普利对安慰剂）如何，患者的收缩压和舒张压随诊间BPV与后继心血管风险相关。TNHNES调查（Third National Health and Nutrition Examination Survey）中，在3项不同研究随访中记录了956例患者3次连续的血压数值。在平均14年随访中，调整了潜在的混杂变量， 随访间收缩压变异度升高，但不是舒张压，与全因死亡率增加约50%具有相关性。
季节性BPV应特别关注
临床医生应关注血压的季节性变化。即使是一周的室外温度变化也可以改变昼夜血压生理特征。白昼诊所收缩压和舒张压值、24小时动态血压以及白昼和夜间血压及其SD（短时变异）在冬季均高于夏季。这些变化归因于交感神经活性增强所致血管阻力增加和钠水潴留。老年或轻体重患者（尤其是在冬季无集体供暖条件的患者）的白昼血压，可能会对季节温度变化特别敏感。冬季较高的心血管事件发生率与季节性BPV有关。
反方观点：BPV还有很长的路要走
目前，并非所有研究数据都支持BPV比常规血压绝对值增加导致更多心血管风险的假设，而且，即使存在这一关联，其额外风险与常规血压数据相关的风险关系甚微。BPV临床研究正在寻找评估个体心血管风险的最佳BPV指标，进一步验证通过药物或器械治疗降低BPV减少心血管风险比血压降低本身更显著。
检测方法的局限性
无创血压记录设备只能间歇性地获取相对精确的数据。上臂位置必须在相对固定以保证信号可靠，因此测得的压力范围会小于在不受约束的活动状态下血压数据。与诊所或家庭血压相比，动态血压监测的优势是其采集睡眠中数据的能力。如果未经治疗的高血压患者被允许在家中休息，动态血压监测记录的血压和心率数据比清醒时录得的平均值下降25%左右。如果受试者在医院接受监测，这些数据会减小。如果血压数据由无创方法获得，则觉醒-睡眠变异度也会削弱。平均白昼血压可能因为需要前臂姿势固定而被低估。夜间血压测量过程因袖带充气压力使得自然睡眠中断，可能会掩盖患者的真实血压低值。因此，将无创监测方法血压下降的正常范围定义为10% ~ 20%。夜间平均血压与白昼平均血压比较，下降10% ~ 20%为dippers；夜间血压下降0% ~ 10%为non dippers；夜间血压过度降低，大于20%，则为extreme dippers；夜间血压无任何下降，或反有上升趋势为reversed dippers。该分类有些武断，尽管研究中少数人群的“dipping”特征不具有重复性，但这种分类似乎有预后价值。
研究证据中的偏倚
一项研究中，根据特定的间期如2分钟、30分钟、1小时和24小时及清醒、睡眠阶段所有有效数据来计算标准差（SDs）来分析BPV和心率变异度（heart rate variation，HRV）。在未经治疗的非住院清醒高血压患者中，血压SDs与平均血压（r =0.43，P <0.0005）和年龄（r =40.32，P <0.01）呈正相关，而与心率变异度（r =0.12，P不显著）之间无显著的关联。Mancia等的住院患者数据同样显示，白昼动脉内平均血压与BVP呈正相关，但正常血压、轻度高血压和严重高血压患者的血压变异系数（SD与平均血压比值，BPV coefficients，BPVC）相似。因此，BPVC对BPV异常个体的判定更具特异性，其预后预测效能超出了BPV或SD本身。然而，我们很少考虑血压读数与每搏BPV之间的共线性，也没有在相关研究中进行调整。外部和内部刺激引起的心率、每搏输出量和外周阻力改变会导致短时BPV，这一过程主要与自主神经系统副交感神经的短时主导作用有关。副交感神经对白昼BPV具有显著影响，表现为动脉压力感受性反射介导的HRV（r =0.42，P<0.0002）与之呈显著负相关性。HR越稳定，BPV 增加则越显著。睡眠期间血压的降低小于其SD的变化，所以会导致BPVC相似或略低。在一项横断面研究中，24小时BPVC与净靶器官损害得分（根据X线、心电图、超声心动图和视网膜病变情况计算）相关；一项纳入73例高血压患者的纵向研究平均随访7.3年，显示基线时24小时平均血压的半小时SD与二次评估时靶器官损害严重程度之间具有显著的关联。然而，没有确切的数据显示清醒时BPVC 与心血管事件增加有关。
临床干预的疑点与难点
降压治疗本身并不能够同步减少短时（24小时）BPV或随诊间BPV。在Syst-Eur研究中，安慰剂组夜间比白昼血压变异系数平均值显著降低；积极治疗（86%的患者使用尼群地平）引起白昼（1.5 mm Hg）和夜间（1.1 mm Hg）动态收缩压BPV降低，有显著的统计学意义，但未影响BPV系数。
作为随诊间个体自身BPV的替代指标，Webb等评价了389项临床试验中降压治疗对个体间血压差异和预后两者的影响。他们报道，个体间收缩压差异在应用钙通道阻滞剂和非袢利尿剂的患者分别减少19%和13%，但在应用血管紧张素转换酶抑制剂的患者增加了8%、血管紧张素受体拮抗剂增加16%和β受体拮抗剂增加17%。与安慰剂相比，应用钙通道阻滞剂的患者间血压差异降低最显著（24%）。Webb等分析认为，这种治疗后个体间血压变化和药物种类不同呈显著相关，独立于治疗过程收缩压及随后卒中风险。大剂量的钙通道阻滞剂能够降低这种差异，而大剂量的β受体阻滞剂增强了这种差异。
上述结论引起了很多讨论，但均来自对特定的高风险试验人群的事后分析，并且数据的选择往往缺乏个体受试者实际短期血压数据信息，或涉及几类降压药物治疗的依从性数据，或对同种或不同治疗方案之间起始及持续用药过程中预期差异的调整。
总结
当前，对BVP的一些共识尚未达成的主要原因是缺乏足够的研究证据和相关的分析方法。例如，关于随诊间BPV，迄今公布的数据大多是基于回顾性分析或荟萃分析，并专注于卒中风险而较少强调冠状动脉事件、心房颤动或其他心血管疾病。并且，目前文献中女性患者数量明显不足。目前，随诊间等BPV的异常阈值尚未确立，而且，针对BPV进行有效干预能够改善预后的假说还有待进一步验证。我们还要积累更多权威性临床高血压研究数据，对干预独立于常规血压数据之外的BPV特定指标在降低血压的同时减少心血管风险的假设做出进一步的验证，并且设计出可行和经济有效的分析和治疗策略来指导临床实践。总之，为了最大程度减少高血压对人类健康的危害，应当关注与重视BPV相关问题的临床和基础研究。
本刊评论：BPV 的前生和今世
BPV是人类血压的基本生理特征，在正常生理条件下亦存在生理性血压变异即24小时动态血压变化，主要受自主神经调控。1969年，美国人Bevan等首次运用动脉内插管技术对人的血压进行了连续监测，从此，人们对血压的自发性波动有所了解。二十世纪70年代，由于体表使用的全自动血压检测仪的问世，得以开展全天候动态血压监测，可以连续记录和监测门诊非卧床患者的动脉内血压，对BPV有更深入的了解。70年代末期，随着计算机技术的不断进步，进行24小时或更长时间详细记录和每搏血压分析并用于研究目的成为可能。
BPV相关的概念
二十世纪80年代初，逐渐形成BPV的概念。1987年国际高血压联盟主席Mancia教授报告了BPV与高血压患者的靶器官损伤有关。后来的动物学研究对BPV与靶器官损伤的机制性探索逐步完善。大型试验ASCOTBPLA、MPC、UK-TIA等对BPV与靶器官的关系进行了深入研究。
BPV按时间分类包括：①短时BPV：主要通过交感神经和血浆去甲肾上腺素的作用，快速、短暂地调节血压。包括：数分钟间变异，如同次随诊血压变异和数小时间变异，如24小时血压监测变异。②长时BPV：主要是机体的心血管病理生理状态，包括年龄、性别、压力感受器敏感性、动脉结构和功能，摄盐量，季节，治疗持续性和治疗方案。包括：数日间变异，如家庭自测血压变异和数周间变异，如随诊间血压变异。
BPV按发生原因分类为生理性变异、病理性变异及药理性变异。药理性变异即使用药物所致的变异，α受体阻断剂、作用于中枢神经系统的降压药物、神经节阻断剂等，都会导致部分患者出现体位性低血压。短效降压药物也会显著增加短时血压变异。
BPV的常见临床种类有：清晨高血压、夜间高血压、隐蔽性高血压、白大衣高血压，随诊血压变异。
研究参数与干扰评估现状
肢体运动和情绪刺激对血压影响很大，通过特定的标准实验刺激模式对白昼BPV进行分析是临床科研的重要课题。同时，这些数据可能会提供心血管风险的替代性评估方法。由于血压读数具有间歇性（平均30分钟测一次）并存在昼夜血压差距，很多研究评估评估的主要参数包括：① 24小时SD，根据连续读数的时间间隔进行加权；②平均白昼和夜间SD，分别根据白昼和夜间的时间间隔进行加权；③“实际平均变异”（average real variability，ARV24）定义为根据测量次序获得连续读数的绝对差异的平均值。
Floras等对非住院患者清醒时在精神紧张、握力试验及踏车运动时的主动脉内血压与其BPV呈显著正相关，但R2最高值仅为0.28。Parati等发现，在住院患者中心理和生理（冷加压试验和握力试验）反应引起的血压变化与24小时或白昼动脉血压BPV之间没有相关性。Harshfield等在对164例未经治疗的轻中度高血压患者进行非连续无创动态监测的研究中得出了类似的结论。
一项纵向调查研究对905例白人男性医学生随访40年，研究结果显示冷加压试验血压应与后续心血管风险无相关性。目前，部分研究对踏车试验中血压变化的预后价值评估已经比较深入。一项队列研究纳入了143例男性高血压患者，随访为1573患者年，结果提示次极量及最大负荷量运动期间肱动脉内收缩压对总死亡率有预测价值，但在调整了年龄和静息收缩压后这种相关性消失。
挪威一项纳入1999例健康男性患者的研究中，第16年数据显示与随机静息血压数据相比，踏车试验中无创血压数值变化对后续心肌梗死发病率和死亡率具有更强的预测价值；但第21年时，与卧位收缩压之间的差异不复存在。在这两个研究队列中，重点分析了相关数据的绝对水平，但是，通过踏车试验诱发的收缩压变化与后续心血管事件的详细关联尚未阐明。相反，在一项6145例连续患者平均随访6.6年的研究中，症状限制性踏车试验过程收缩压变化与心血管死亡率显著相关，收缩压上升超过43 mm Hg患者增加23%。需要特别注意的是，这些纵向研究没有纳入女性患者。
临床研究策略展望
如果最佳治疗策略完全仅仅基于少数通过常规方法所得血压读数的均值，不能反应个体血压变异的幅度，所以不能最大限度地降低患者的心血管风险。在今后的研究中，需要完成几项极具挑战性的工作：①确立可用于评估心血管风险的BPV准确指标；②建立“正常”和“高风险”BPV数据分布；③分析将此类指标用于科研和临床的经济效益比值；④评估和比较治疗措施对特定BPV指标的影响；⑤确定如何才能将BPV数据有效地应用到临床实践中去。在今后临床降压研究中，可以将常规诊室血压、家庭自测血压和无创性动态血压数据整合分析，前瞻性地深入研究BPV特点。
作为一项长期的目标和任务，在实施个体化风险评估和治疗来降低心血管风险的临床工作中， 在当前对BPV认识的基础上，需要继续努力探索和应用新的技术，以BPV为连续变量进行长期无创监测和分析并作出更加科学合理的解释。要积累更多权威性临床高血压研究数据，对干预独立于常规血压数据之外的BPV特定指标在降低血压的同时减少心血管风险的假设做出进一步的验证，并且设计出可行和经济有效的分析和治疗策略来指导临床实践。