首都医科大学附属北京安贞医院 陈忠 杨耀国
正方观点：PAD临床干预研究中，SMWT的价值优于TWT
SMWT已被证实可作为结局性指标，并被越来越多地作为PAD患者一种非常有意义的结局指标。在对PAD患者进行重复检测时，SMWT不存在学习效应，其所显示的步行能力变化与死亡率及运动能力下降等有临床意义的结局具有相关性。目前，有大量支持“在PAD患者的治疗干预临床试验中，以SMWT作为结局优于TWT”的研究证据。
TWT作为PAD患者结局指标的局限性
TWT在PAD患者中应用时具有以下局限性：首先，在跑步机上步行无法代表日常生活中的步行。其次，TWT步行时存在显著的学习效应，即使PAD患者并未接受治疗性干预，随着时间的推移，TWT所测其步行能力也会改善。这种学习效应无疑会严重影响涉及跑步锻炼的干预措施效果。第三，目前尚不确定TWT步行功能有意义的变化界值是多少。而SMWT则能避免上述局限性。后文中我们将对上述局限性进行详细讨论，并介绍SMWT的优势。
TWT中的步行能力无法代表日常生活中的步行
在跑步机上步行时需保持动态平衡并维持恒定的步伐节奏才能跟上跑步机的恒定速度，而PAD患者经常需触摸或握住跑步机扶手才能保持身体平衡。这些在跑步机上步行所需的能力，在日常生活中步行时并不需要。此外，对PAD患者而言，与没有扶手支撑相比，扶手支撑可增大学习效应，增加最大步行距离。另外，与不伴有PAD者相比，存在特定平衡功能及认知功能受损的PAD患者在跑步机上行走时通常需要更好的平衡及有节奏的步速，但实际上其自身却很难做到。例如，PAD越严重患者的动态平衡越差，计时及开始检测的难度越大。PAD的存在及严重程度的评估指标——踝臂指数（ABI）越低，患者的站立平衡力越差。总之，PAD患者存在特定的动态平衡缺陷，会使TWT的实施面临挑战。
此外，在走廊中散步如进行SMWT时，伴有行走困难的PAD患者可放慢步速一直走，甚至还可不停止试验，停下来短时休息后再走。与之不同，SMWT则需受试的PAD患者一直保持甚至增加其步行速度。如果PAD患者无法跟上跑步机节奏就需停止步行并结束试验。与既往对心力衰竭患者的研究一样，SMWT与TWT的上述关键差异，无疑会使“与TWT相比，同一患者SMWT所测步行距离更长”。
TWT所测步行能力存在学习效应
TWT的另一个局限性是其存在明显的学习效应。即使不接受任何治疗性干预，与基线相比，随访期间检测时，PAD患者的最大步行距离及无痛步行距离通常也会增加。近期在PAD患者中开展的安慰剂对照药物干预试验已证实，安慰剂或对照组的最大步行时间可显著增加17%~26%。鉴于在跑步机上步行是一种非自然的步行形式，因此，学习效应很容易发生。随着在基线及随访期间不断重复TWT，即使不接受治疗性干预，PAD患者的TWT所测步行能力也会逐渐改善。
既往有两项运动干预试验评估了TWT及SMWT所测步行能力对运动干预的反应，为我们认识“PAD患者在现场指导下进行跑步机锻炼干预时，为何与SMWT相比TWT所测步行能力增加相对更显著”提供了证据。其中一项研究在PAD患者中对现场指导下的跑步机锻炼进行了研究，另一项则在PAD患者中对在家中进行的步行锻炼进行了研究。前一项研究中，与SMWT相比，TWT所测步行能力改善更显著；而后一项鼓励在家中进行地面步行锻炼的研究则表明，与TWT相比，SMWT所测步行能力改善更显著（图1）。
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图1. 临床运动试验中，跑步机锻炼及地面步行锻炼时，SMWT与TWT所测最大步行时间的相对变化
SMWT是PAD患者经验证的步行耐力指标
SMWT是PAD患者经验证的步行耐力指标，无需复杂的设备及全面培训。PAD患者治疗性干预后，SMWT结果会改善，并能预测患者的运动能力下降情况及死亡率，且重复检测时不存在学习效应。在无PAD的老年人群中，目前已经确定了有临床意义的SMWT结果变化值。
SMWT可预测PAD患者的死亡率及运动能力下降
对PAD患者而言，基线SMWT结果能预测患者的全因死亡率、心血管死亡率及运动能力下降。例如，在WALCS研究队列中，研究者采用SMWT对患者进行前瞻性随访记录了PAD患者步行功能下降的自然病程，并发现与最高四分位间距组相比，基线SMWT结果处于最低四分位间距组的PAD患者全因死亡率（HR 2.39，95%CI：1.33~4.18）及心血管死亡率（HR 5.59，95%CI：1.97~15.90）均更高。在基线无运动能力受损的PAD患者中，与最高四分位间距组相比，基线SMWT 结果处于最低四分位间距组者的死亡率明显增高（HR 9.65，95%CI：3.35~27.8）。而且，SMWT结果与死亡率的相关性不受年龄、性别、种族、合并症、吸烟史、体重指数、ABI等已知或潜在混杂因素影响。SMWT结果的变化也与PAD患者的死亡率及运动能力下降相关。
结论
现有的PAD研究证据表明，与TWT相比，SMWT所测步行能力可更好地反映日常生活中的步行能力。对PAD患者而言，SMWT重复测量的可靠性更高，能预测死亡率及运动能力下降风险，敏感识别患者步行耐力下降的自然病程，观察患者治疗干预后步行耐力的改善情况。而TWT难以在临床研究，尤其采用现场指导下的跑步机锻炼作为治疗干预措施的研究中应用，因为这些试验会对PAD患者进行研究结局等测量指标的相关培训。未来有关PAD患者新药的治疗性试验应优先使用SMWT而非TWT的结果作为结局性指标。
反方观点：在PAD临床干预研究中，TWT的价值优于SMWT
缓解PAD患者症状的主要治疗目标是改善患者的动态功能及生活质量。鉴于患者的峰值和次最大负荷运动能力是动态功能的决定因素，故若两者均改善，则视为干预有效。运动试验可直接作为评估患者身体功能改善及执行和维持对生活质量非常重要的活动能力的替代方法。
PAD运动受限的病理生理学
运动时的血流及氧供不足无法实现对PAD时功能缺陷的完全定义。灌注缺损还可导致一些继发性问题，引发远端灌注床的微血管及肌肉功能的多种变化。慢性氧化应激是PAD时的一种常见继发性损伤机制，可引起线粒体功能障碍，导致即使氧供充足情况下锻炼时也会出现耗氧量不足。
运动训练可显著增加最大步行时间（PWT）及最大摄氧量（VO2max），尽管PWT与VO2max常存在相关性，但运动训练增加PWT的作用显著强于其对VO2max的作用，这为跛行的复杂病理生理机制提供了更多证据。经典的训练可改善VO2max，其他生物能量因素的改善（如消耗特定氧气后所产生的ATP增加）也可改善PAD患者训练后的运动能力。充分认识到“最大运动能力受限是一系列复杂病理生理过程的直接结果，而最大运动能力受限时运动耐力及运动强度均可受损”，对我们评估PAD患者的运动功能及其对治疗的反应具有重要意义。
PAD干预的最佳功能评估
评估PAD患者对治疗或干预的反应亦即治疗或干预后的结果，最佳的功能评估试验需具备几大特征。在对新的治疗方法开展临床试验以获取监管部门批准时，采用评估试验结果作为主要或次要终点事件更重要。如前所述，PAD患者存在严重功能受限，病理生理机制复杂。最佳的功能评估试验应能直接反映患者的受限情况及潜在的疾病特征。最理想的情况是，即使无法阐明干预带来获益的具体机制，但功能试验仍能评估干预对患者的影响。PAD患者功能受限程度范围较广，可表现为从轻度体力活动受限（能步行1000米，但慢跑受限）至严重行走受限（步行距离无法达到50米）不等。因此，最佳的功能试验应该在一般患者中有令人接受的性能特征，能反映广泛动态范围内的运动受限。在临床试验中，评估试验应具有可靠的基线性能用于评估干预带来的能力变化。
TWT的可靠性
TWT的特征已在PAD患者中进行了广泛研究。有多项研究评估了与分级TWT相比，恒定负荷运动试验的可靠性。另外，一项荟萃回归分析入选8项比较两种运动试验方法的研究，采用组内相关系数确定虽时间推移但两者结果的一致性。需强调，两种运动试验方法中，负荷与PWT的相关性不同。在恒定负荷试验中，两者呈线性关系，而在分级试验中则呈曲线关系（随负荷增高，步行时间增量递减）。与恒定负荷试验相比，分级试验中PWT的可靠性明显更好（组内相关系数：0.95 vs. 0.90）。与前面所列举的局限性一样，恒定负荷试验的可靠性还受跑步机固定斜坡率的影响（斜坡率为0%较差，12%时较好）；而分级试验则在研究患者的整个动态范围内均具有较好的可靠性。另有研究证实，在PAD患者中，与恒定负荷试验相比，分级试验的可重复性更高。
TWT对治疗效果的敏感度
作为主要终点时，采用分级TWT评估的PWT可敏感地识别各种干预措施为患者带来的变化。与对照组相比，其能发现运动康复、血运重建及各种药物干预为患者带来有显著统计学意义的临床反应。在几个药物相关试验（包括效应大小较小的试验）中都应用了TWT。例如，一项有关丙酰-L-左旋肉碱的荟萃分析显示，其效应大小范围为0.11~0.22；而在有关磷酸二酯酶-3抑制剂的研究中，其效应大小范围为0.28~0.32。实际上，分级TWT在至少一项临床试验中显示了所有有效干预措施均能改善患者结局。
TWT作为患者动态功能及生活质量的替代指标
TWT的结果与动态活动的各项指标具有相关性。分级TWT结果与以患者为基础的评估社区步行期间的步行距离、速度及小腿跛行性疼痛严重程度的受损问卷结果具有较高一致性。步行受损问卷评分范围为0.00~1.00分（或0%~100%），评分越高提示行走能力越好。此外，还有一些评估步行距离、速度、爬楼及跛行性疼痛严重程度的分量表。一项有关运动试验的研究进一步评估了TWT结果改善与步行受损量表评分变化的相关性。结果显示，步行受损量表评分改变0.1，相当于运动试验中最大平板运动步行距离变化345米。尽管研究并未评估最小临床重要差值，但其结果提示，TWT时患者对试验反应的不同分数能识别患者步行受损及功能状态改善的潜在界值。
TWT与SMWT评估运动能力及治疗反应的对比
从多个层面来讲，SMWT是一种非常有吸引力的评估方法，其简单易行，需要的仪器较少，广泛用于肺部疾病和心力衰竭等多种患者中，但在PAD患者中作为终点相对较少。对PAD患者而言，尽管分级TWT与SMWT两者的结果具有相关性，但相关性相对较弱（r2=0.28）。这提示，分级TWT的峰值能力有助于反映患者各种病理生理受限情况，而SMWT则无法使患者达到最大峰值耐受。
此外，TWT积累了在PAD患者中应用的丰富经验，但目前尚无SMWT在PAD患者中应用性能的数据。从其他疾病人群中获取的数据来看，有几种因素会影响SMWT，进而影响患者结局。
结论
任何症状性PAD干预措施的主要目标都是改善患者的动态日常生活能力及生活质量。30多年的临床研究已充分证实了分级TWT的理论优势，其具有充分的生理基础，被多中心临床试验广泛应用，在临床实践的多种其他条件下均可应用。对PAD而言，人们已确定了分级TWT的个体内及个体间的检测特征，支持该方法便于临床试验应用。与SMWT不同，TWT已被公认在PAD患者中可作为患者动态功能及生活质量的替代指标。在PAD患者中开展的干预性试验已多次证明，分级TWT结果可安全稳定地量化有效干预措施引起的变化。与理论上的考量及其他人群中的研究数据一致，目前在PAD患者中获得的有限数据支持“分级TWT识别干预措施为患者带来变化的敏感度高于SMWT”。