从2014年3月31日宣布“数据监查委员会（DMC）基于PARADIGM-HF研究中期分析结果推荐提前结束研究”，到2014年8月31日，时经5个月的等待，PARADIAM-HF研究终于在巴塞罗那盛大召开的ESC 2014年会上率先公布了。
LCZ696，首个血管紧张素受体-中性肽链内切酶抑制剂（ARNI），可同时抑制中性肽链内切酶（NEP）和阻断AT1受体，LCZ696的摄取导致NEP抑制剂前体药物AHU377（进一步代谢为LBQ657）和AT1受体拮抗剂缬沙坦的全身暴露。
PARADIAM-HF（Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure）研究是在左室射血分数（LVEF）降低的慢性心衰患者中开展的一项Ⅲ期临床研究，旨在NYHA Ⅱ～Ⅳ级、LVEF≤35%*、BNP升高、接受稳定的ACEI/ARB剂量治疗至少4周、接受稳定的 β受体阻滞剂剂量治疗至少4周（除非有禁忌证或者不耐受）的心衰患者中，评价在传统的心衰治疗基础上，与依那普利10 mg bid相比，同时使用LCZ696是否会延迟首次发生心血管死亡或心衰住院的时间，也就是说，PARADIGM-HF对LCZ696可否作为慢性收缩性心衰患者标准治疗药物ACEI——依那普利的替代者进行评价。
PARADIGM-HF研究于2009年启动，共纳入来自全球的8442例心衰患者，平均随访27个月。研究结果发现，接受LCZ696的患者较接受ACEI依那普利治疗的患者显著减少主要有效性终点（发生心血管死亡或心衰住院）20%（HR=0.80，95%CI：0.73～0.87，P<0.001），其中降低心血管死亡20%（HR=0.80，95%CI：0.71～0.89，P<0.001）、减少心衰住院21%（P<0.001），同时全因死亡风险亦显著降低16%（HR=0.84，95%CI：0.76～0.93，P<0.001）。
研究还发现，利用堪萨斯州心肌病问卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）临床总分进行评估，LCZ696组患者的改善心衰症状和体力活动受限也显著优于依那普利组（P=0.001）。但是对于新发房颤和肾功能降低（eGFR降低50%或者降低>30 ml/min/1.73 m2以及降至<60 ml/min/1.73 m2或者发生终末期肾病）的发生， 两组患者并没有统计学差异。
接受LCZ696治疗的组别比依那普利组更可能发生有症状性低血压（P＜0.001），但很少患者因此而停止治疗。相比于依那普利，LCZ696患者更少发生肾功能损害、高血钾和咳嗽（P<0.05）。两组发生血管性水肿没有显著差异（LCZ696 19例 vs. 依那普利10例，P=0.13），未发生气道梗阻或需要机械气道通气。
可见，血管紧张素受体-中性肽链内切酶抑制剂LCZ696在降低心血管死亡和心衰住院方面是显著优于ACEI的。在心血管死亡方面，LCZ696较依那普利的巨大获益至少和依那普利长期治疗相较于安慰剂的获益是相同的。
作为迄今为止在心衰领域最大规模的临床研究，PARADIGM提供了血管紧张素受体和中性肽链内切酶双重抑制剂较单独RAS-I治疗慢性心衰患者更多获益的证据。
参考文献：
1. McMurray JJV， et al. Eur J Heart Fail 2013;15:1062-1073.
2. M. Packer. Presented at ESC 2014 ， Aug 31，2014， Barcelona-Spain3. McMurray JJV， et al. NEJM， 2014， Aug 30， Epub. DOI:10.1056/NEJMoa1409077
注：*研究起始入组EF≤40%的心衰患者，但在2010年12月15日修定了方案后定为EF≤35%。